新技术须遵循“先规范- 再推广”路径

编者按：近几年，国际上相继开展经导管射频消融去肾脏神经术（RDN）治疗顽固性高血压的临床研究，国内部分医疗单位也采用该技术陆续开展了研究工作。目前来讲，RDN 是一项有创新技术，临床研究时间尚短，缺乏中长期疗效和安全性证据，因此国内外学者对其可否进入临床应用的认识存在不同程度的分歧。美国哥伦比亚大学医疗中心Ajay J. Kirtane 教授强调，尽管RDN 带来希望，但RDN 的机制是否已经被充分阐明？哪些终点指标需要关注，仅仅是血压指标吗？胜任RDN 需要怎样的诊疗团队架构？

新技术不等于“好技术”
顾复生

首都医科大学附属北京友谊医院顾复生教授毫不掩饰自己对于RDN 的质疑，她一直呼吁各界关注RDN 治疗的合理性。

第一，Symplicity HTN-1 研究没有设立对照组，而SymplicityHTN-2 研究的对照组设计不严格即并非由假手术组作为对照，因此不能排除精神心理因素对主要终点的影响。研究显示RDN术后用药种类和剂量较术前并无减少，RDN 也无长期降压效果。

第二，肾血流量主要依靠肾小球入球、出球动脉的舒缩来调节，而非依靠肾动脉的舒缩。因此即使对肾动脉交感神经消融也无法影响到交感神经对皮质肾单位入球动脉收缩、颗粒细胞释放肾素激活RAAS 系统及肾上腺髓质释放儿茶酚胺类物质的调节，而这些与高血压形成和长期持续机制相关。

第三，机体中等动脉包括肾动脉，中等动脉外膜均富含交感神经末梢，消融肾动脉全壁层能控制全身血压吗？迄今未获动物实验证实。

第四，由于射频消融需对肾动脉长、短轴6 个部位消融，每个部位消融时间2 min，消融能量透过血管壁传导至交感神经末梢使之失活，因此不可避免地会导致肾动脉内皮及中层平滑肌损伤，这些损伤会导致肾动脉结构的改变甚至继发狭窄。因此RDN短期和长期安全性备受质疑。

第五，A1-Azzam 等研究已证明，交感神经节切除术治疗高血压远期疗效并不优于药物治疗。

第六，高血压是慢性病，单纯RDN 术并非高血压的根治方法，又伤害本来正常的肾动脉内皮细胞及平滑肌细胞。

第七，顽固性高血压治疗应强调个体化，首先立足于排除测量误差、白大衣高血压、提高患者服药依从性、改变患者生活方式，以及寻找继发性高血压病因，而非盲目行RDN。

2009 年，Krum 教授首次报道使用RDN治疗顽固性高血压的研究Symplicity HTN-1，由此拉开了RDN 的序幕。陆续SymplicityHTN-2 闪亮登场，进一步证实RDN 对于顽固性高血压患者安全、有效，且降压效果可以持续1 年（Circulation. 2012.126,25:2976，图1）。据悉，Symplicity HTN-3 研究结果即将公布，计划中的HTN-4 试验也呼之欲出。短短四年时间，RDN 已成为各大心血管学科会议的“宠儿”，均说明了这是一个充满前景的话题。澳大利亚Murray D Esier 教授坦言，RDN 还有很多需回答的问题，如患者的入选标准、消融对肾脏的损伤、患者无反应、长期预后等！



新技术需要开拓和致力
蒋雄京

作为国内行RDN 的权威专家，蒋雄京教授解释，目前RDN 临床试验的结果鼓舞人心。他对RDN 保持积极的态度，主要源于国外研究的确凿证据，以及所在医院对RDN的有效探索。蒋雄京教授也直言，目前RDN 仍存在许多问题，应积极、稳妥地开展相关临床研究。

蒋雄京教授介绍，中国高血压联盟已经组织相关专家撰写的RDN 治疗顽固性高血压的立场与建议强调四点。

第一，行政主管部门应规范RDN 的开展。首先，要组织或授权相关学术组织，协调在我国具备相关条件的一些大的医学中心先开展RDN 的临床研究，建立统一、共享、强制性的登记系统，确保筛选病例的严谨性及高质量的随访。同时，强制要求开展RDN 的医院有评估顽固性高血压的合格专业团队和核心实验室，RDN 的操作应由有导管操作资质和有经验医生实施。

第二，顽固性高血压应在具有高血压专业筛查的医院及经验丰富的专业医生诊断评估后，按照指南的筛查条件确定为真性顽固性高血压，对有适应证的患者在高血压和介入专家的共同讨论方可推荐RDN 。

第三，实施RDN 的医院应具有介入治疗准入资质，采用的RDN 设备和导管，应通过国家相关管理机构认证批准。

第四，医疗行政部门应出台相关文件规范RDN 的合理临床研究和应用，鼓励原创的新型肾神经消融术设备的研发和临床研究，杜绝盲目开展过度治疗的行为，保证临床研究的严谨和患者的安全；鼓励我国在RDN 的临床研究和应用上作出自己的特色与成绩；同时推动企业界与学术界相互配合，确保开展高质量研究。

焦点一 RDN 是否会对肾动脉造成实质性损害

顾复生教授提出，随意人为损伤任何一支血管的内皮和平滑肌都是一种灾难性、不可接受的治疗方法。在尚无充分试验研究基础， 未阐明肾动脉和交感神经的解剖、生理关系， 以及肾动脉交感神经末梢在整体高血压发生发展中的作用等疑虑之前，采用RDN 显然不适宜。

阜外心血管病医院蒋雄京教授解释， 为了减少对肾动脉解剖结构的破坏，RDN 技术从远到近，每间隔5 mm 以90°螺旋形进行消融，只会在血管壁形成点状瘢痕，大部分血管壁不会受到损伤，因此不会造成肾动脉狭窄。此外，由于肾动脉血液不断流动的冷却效应，可保护肾内膜不受损伤，基本保持完整。

焦点二 如何客观评价RDN 的降压疗效与长期效果

美国纽约西奈山医学院Roxana Mehran 教授提出， 目前，RDN 的临床研究相对较少，存在入选病例少、随访时间短、评价指标不全面等问题。另外，对于入选患者之前服用的药物种类或许无准确评估，因此FDA 也对此持谨慎态度。

对此，蒋雄京教授介绍，Symplicity HTN-2 研究的3 年随访结果显示，患者血压持续稳定下降。术后6 个月，对81 例患者行CT 冠脉成像、磁共振血管成像、多普勒对肾动脉解剖结构进行扫描，无肾动脉狭窄、血栓、血管夹层等并发症，也没有体位性低血压、电解质变化、肾小球滤过率变化等。但蒋雄京教授也承认，Symplicity 系列研究中约20% 患者对RDN 无反应。患者的长期效果尚待时间检验。

焦点三 如何确定适宜人群

蒋雄京教授指出，有研究表明，即使在高血压专科医院，适合RDN 的患者只占高血压人群的不足2%。RDN 研究入选患者应限于：（1）足量且合理应用3 种或以上，包括利尿剂在内的不同作用机制的降压药物，经数月治疗，诊室收缩压仍≥ 160 mm Hg，如合并2 型糖尿病者收缩压≥ 150 mm Hg；同时经过24 h 动态血压监测或家庭自测血压确定诊断，排除白大衣高血压。（2）顽固性高血压诊断由三级或设置高血压专科的医院及有资质的高血压专科医生确定。（3）通过全面的病史询问和临床检查，评价心、肾、血管的结构与功能，充分排除继发性高血压、假性顽固性高血压。（4）估算肾小球滤过率≥45 ml/（min•1.73 m2），CT 或磁共振血管成像确定肾动脉主干内径≥ 4 mm 且长度≥ 20 mm。

中国RDN 治疗顽固性高血压的立场与建议指出，鉴于目前RDN 的中远期疗效和安全性证据仍不充足，该方法仍处于临床研究阶段，不适合广泛推广；研究人群仅限于真性顽固性高血压患者。

焦点四 RDN 手术器械应用如何

针对我国可能很多医院行RDN 的导管是选用心脏射频消融导管的现状，“RDN 需要用专属导管，这也是必须规范的要素之一。”美国哥伦比亚大学医疗中心Alexandra J. Lansky教授表示，早期的导管确实存在问题，应尽快研发适宜的手术器械。蒋雄京教授介绍，目前Symplicity 导管在部分亚洲、非洲、欧洲国家，以及澳大利亚和加拿大已上市，但尚未获美国和我国药监部门批准。目前欧洲有4 种新系统用于临床，希望国内加快审批，以规范操作。

医学新技术不加规范一定会带来风险；反过来，如果过于谨小慎微，放弃对新技术的尝试，也会让医学停滞不前。两者结合才能产生最大的价值。中华医学会心血管病学分会主任委员霍勇教授表示，以前新技术都是“先推广- 再规范”；现在遵循“边推广- 边规范”；今后一定遵循“先规范- 再推广”模式。无论如何，希望RDN 在我国能够健康地发展，让更多高血压患者在安全的前提下获益。据悉，蒋雄京教授正在牵头进行中国的RDN 研究，希望早日得出国人的证据。