PFO封堵术并非隐源性卒中后的最佳治疗

《新英格兰医学杂志》3月20日在线发表的两项研究显示，对发生隐源性卒中或栓塞的成年患者行经皮卵圆孔未闭(PFO)封堵术，并不能比单纯药物治疗更有效地预防复发事件(N. Engl. J. Med. 2013;368:1083-91)。

不过，其中一项研究可能并不具有足够效能来检出PFO封堵术的临床相关获益，而另一项研究的二次分析提示采用某种封堵器实施PFO封堵术可能是有益的，尤其是在特定亚组患者中。

这两项大规模、国际性、随机临床试验备受期待，原因是人们一直不清楚PFO封堵术的益处是否超过风险。多项观察性研究和一些Meta分析提示该手术有明确的益处，而另一些Meta分析和迄今唯一一项针对该问题的临床试验则提示该手术会导致比药物治疗更差的临床过程。

PC试验

第一项临床研究名为PC试验，是从14年前开始进行的，共有来自欧洲、加拿大、巴西和澳大利亚的29家医院参与，招募了414例60岁以下(平均年龄44岁)放射学证实缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)伴脑部缺血病变或颅外血栓事件患者，除了PFO之外均无明确病因。

主要研究者、瑞士伯尔尼大学医院的Bernhard Meier博士介绍，这些受试者被随机分组，其中204例接受经皮PFO封堵术，采用由该研究资助者St. Jude医疗公司生产的封堵器；另210例根据主管医生的判断，接受抗血栓药物治疗。

结果封堵术组有7例患者(3.4%)达到主要终点(包括死亡、非致死性卒中、TIA或外周栓塞)，而药物治疗组有11例患者(5.2%)发生主要终点事件，差异不显著。“尽管封堵术组发生卒中的患者更少，但总共也只有几例患者发生卒中，所以差异不显著。”

因此，采用这种方法进行PFO封堵术在降低复发性血栓事件或死亡方面并不优于药物治疗。不过，研究者表示，低于预期的事件发生率意味着这项试验可能存在Ⅱ类错误，因而“PFO封堵术的临床相关获益可能的确存在，不过我们无法发现它”。

研究者对复合终点的各个成分进行分析也得出了相似结果：复发性卒中发生率(0.5% vs. 2.4%)和TIA(2.5% vs. 3.3%)均无明显组间差异。

与此相似，对重要患者亚组的分析结果显示，不论患者年龄是否大于45岁、是否存在房间隔动脉瘤、血栓事件的类型是什么、是否存在心血管事件病史，PFO封堵术的获益均不多于药物治疗。

封堵术组有71例患者发生113次不良事件(34.8%)，药物治疗组有62例患者发生120次不良事件(29.5%)。两组的严重不良事件发生率相似，分别为21.1%和17.6%。值得一提的是，封堵术组有6例患者(2.9%)发生房颤，药物治疗组有2例患者(1.0%)发生房颤。

除了可能存在Ⅱ类错误之外，这项试验的局限性还在于其复合终点并不是针对其研究对象(血栓事件)的。此外，该研究的招募期很长，入选的是经过选择的患者群，患者脱落率高于预期。

RESPECT试验

第二项试验——RESPECT(对PFO封堵术与现行标准治疗后复发性卒中的随机化比较评估)研究从美国和加拿大的69家医院招募了980例隐源性缺血性卒中患者，随机分组，采用研究资助者(St. Jude医疗公司)生产的封堵器实施PFO封堵术，或者仅给予药物治疗。

主要研究者、科罗拉多大学的John D. Carroll博士介绍，该研究的主要终点是复发性非致死性缺血性卒中、致死性缺血性卒中和早期死亡(在随机化后45天内死亡)的复合终点。

在平均2.6年的随访期间，共发生25例主要终点事件——全部为非致死性缺血性卒中。其中9例卒中来自封堵术组，16例发生在药物治疗组。差异不显著。意向治疗分析结果显示，尽管封堵术组的主要终点发生率降低了51%，却未达到统计学显著性(N. Engl. J. Med. 2013;368:1092-1100)。

然而，按治疗方案分析和完成治疗分析的结果显示，PFO封堵术在预防复发性卒中方面优于单纯药物治疗。

一项探索性亚组分析结果提示，有房间隔动脉瘤的患者和有异常巨大分流量的患者也能从PFO封堵术中更多获益。一项事后分析结果提示，PFO封堵术在预防更大卒中方面比药物治疗更有效。

封堵术组与药物治疗组的严重不良事件发生率无显著差异(23.0% vs. 21.6%)。封堵术组共有22例严重不良事件可归因于手术或器械，包括2例心包填塞。

与PC试验相似，RESPECT研究也有一些局限性。研究者承认，两组在患者脱落率方面有显著差异。此外，最高危患者“会倾向于在试验之外接受治疗”。

这两项研究均由St. Jude医疗公司资助。Meier博士报告称从该公司获得咨询费，并从雅培、Cordis和美敦力获得资金支持，他的合作者报告称与医疗公司有多种利益关系。Carroll博士报告称与St. Jude医疗公司、飞利浦医疗保健公司和W.L. Gore有利益关系，他的合作者报告称与医疗公司有多种利益关系。

随刊述评：上述结果并不足以消除争议

宾夕法尼亚大学医院的Steven R. Messé博士和塔夫斯大学的David M. Kent博士评论指出，人们期待已久的这两项随机对照试验的结果可能并不能解决有关PFO封堵术的争议(N. Engl. J. Med. 2013;368:1152-3)。

封堵术的支持者将会强调RESPECT研究的按治疗方案分析和完成治疗分析的阳性结果，而青睐药物治疗的医生则会强调迄今3项随机临床试验均未显示出该手术的获益。


David M. Kent博士

鉴于PFO封堵术与任何心脏干预一样可能引起极严重的并发症，药物治疗似乎是安全、有效的选择。由于PFO在一般人群中非常普遍，“很容易出现经皮PFO封堵术被过度使用的情况”，因此常规使用PFO封堵术“在其获益尚不明确的情况下似乎是不明智的”。

Messé博士报告称与葛兰素史克、NMT医疗公司、W.L. Gore和UpToDate有利益关系。Kent博士报告称与W.L. Gore有利益关系。

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