支架内血栓形成须警惕“氯吡格雷抵抗”

适时检测血小板聚集率，实时调整抗血小板策略

病例摘要

主诉 男性，57岁。主因“间断胸痛18个月，加重1月，再发3天”入院。

现病史 18个月前，患者于饱食后出现胸前区压榨性疼痛，疼痛持续约10 min后自行缓解，伴胸闷、憋气、大汗、头晕、头疼。冠脉CT提示左主干（LM）、左前降支（LAD）轻中度狭窄，右冠轻度狭窄，第一对角支起始段稍窄；LAD中段肌桥形成可能。予扩冠、降压、抗栓治疗后病情好转出院。出院后患者仍间断出现胸痛（性质同前），发作频率为3～4次/月。自述舌下含服硝酸甘油后1 min疼痛可缓解。

近1个月来，患者胸痛发作频繁。入院3天前，患者于晨起时再次出现胸前区压榨性疼痛，较之前加重。急诊心电图检查见胸前V1、V2导联ST段压低0.1 mV，急查心梗三项、D-二聚体定量检查均未见明显异常，予扩冠、改善微循环治疗后心电图及症状好转。

既往史 20年前因溃疡病行胃大部切除术。高血压病史15年，现规律服药治疗，血压维持在130～140/90 mmHg。脑梗死病史2年。颈动脉粥样硬化病史2年。吸烟40年。饮酒40年。具有明确早发冠心病家族史。

体格检查 HR 72次/分；BP 170/110 mmHg。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。下腹部可见长约15 cm陈旧性手术瘢痕，腹软，肝脾肋下未扪及，无压痛、反跳痛。双下肢无水肿。

辅助检查 WBC 9.05×109/L，NE% 59.7%，HGB 156 g/L，PLT 306×109/L；CH 5.15 mmol/L，LDL-C 3.38 mmol/L，HDL-C 1.09 mmol/L；Glu 5.31 mmol/L。心肌损伤标志物（-）。

心电图（发作时）示窦性心律，V1、V2导联ST段压低0.10 mV。胸部X线片显示双肺未见活动性病变，胸骨向前突出，考虑发育异常。超声心动图未见室壁运动异常，二尖瓣轻度反流，LVEF 65%。

入院主要诊断 冠心病，不稳定性心绞痛，高血压病（3级， 极高危）。

诊治过程

首次PCI 入院给予负荷剂量抗血小板治疗（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg）以及其他冠心病二级预防药物治疗后行冠脉造影（图1），结果显示：LM未见异常；LAD近段发出第一对角支（D1）处70%~80%×20 mm狭窄，中段可见肌桥，收缩期50%×20 mm狭窄，D1开口处70%×5 mm狭窄；左回旋支（LCX）未见异常；右冠脉（RCA）近中远段不光滑，远端后侧支（PLA）中段80%×5 mm狭窄，第一后降支（PDA1）中段40%～50%×5 mm狭窄。据冠脉造影结果，术者采用“裙裤” 双支架技术，于LAD和D1分别置入Firebird 2.5×23 mm和2.75×33 mm两枚药物洗脱支架。术后造影提示，支架膨胀和贴壁良好，TIMI 3级（图2）。术后患者无特殊不适症状，维持术前治疗方案。

               

急诊PCI 术后第8天凌晨5:30，患者突发胸前区持续性疼痛，伴大汗，呼吸急促。心电图显示，窦性心律不齐，频发室性早搏，Ⅰ、avL、V2～6导联ST段抬高0.3 mV。30 min后再次查心电图示，完全性右束支传导阻滞（CRBBB），Ⅰ、avL、V2～6导联ST段抬高0.5 mv 。随后患者突发抽搐，意识不清，血压监测不到，遥控心电图示室颤。立即给予心脏按压，360 J电流非同步电除颤3次，患者意识恢复，急诊冠脉造影：LAD近端完全闭塞（图3），行血栓抽吸术及联合静脉滴注GPⅡb/Ⅲa后，LAD及D1血流恢复为TIMI 3级（图4），患者症状缓解，生命体征稳定，遂转入心脏监护病房。术后心电图提示，窦性心律，CRBBB，Ⅰ、avL、V2～6导联ST段抬高0.15 mV。维持低分子肝素皮下注射、替罗非班持续静脉滴注，以及拜阿司匹林（200 mg Qd）、氯吡格雷（75 mg Qd）等治疗。超声心动图示节段性室壁运动异常（室间隔中下段、左室心尖部），LVEF 56%。

                       

考虑“氯吡格雷抵抗” 综上，考虑患者发生明确的亚急性支架内血栓，待症状稳定后行花生四烯酸（AA）诱导、光比浊法（LTA）腺苷二磷酸（ADP）诱导以及VerifyNow方法检测的血小板抑制率。结果分别为15%（正常范围66%~100%）、69%（正常范围为71%~88%）和 288（正常范围230~240）。上述结果证实，患者在服用氯吡格雷后，LTA和VerifyNow方法检测血小板聚集率的降低幅度明显小于10%，参考既往研究结果以及临床指南的建议，诊断患者存在氯吡格雷抵抗。遂将氯吡格雷的用药方案改为75 mg，Bid。

术后第15天，患者于晨起洗漱后再次出现胸痛，急查心电图示Ⅰ、avL、V3~5导联ST抬高较前升高，硝酸甘油含服后约5 min疼痛缓解。再次行冠脉造影，结果同前，同时进行了血管内超声（IVUS）检查（图5），结果提示：LAD在发出D1处最小支架面积（MSA）为5.26 mm2，D1开口处MSA为3.87 mm2。既往研究提示，LAD及D1 处MSA均小于PCI术后最佳MSA标准，遂再次给予球囊“对吻”扩张，复查冠脉造影提示：支架膨胀和贴壁良好，血流为TIMI 3级，IVUS检查结果提示：LAD发出D1处MSA为6.17 mm2，D1开口MSA为3.97 mm2（图6）。维持冠心病二级预防治疗。

随后患者未再出现明显胸痛症状。复查血小板抑制率结果显示，AA诱导血小板抑制率为3%，ADP诱导血小板抑制率为68%，VerifyNow方法检测的血小板抑制率为266。再次证实患者存在氯吡格雷抵抗，同时提示增加氯吡格雷剂量后，ADP诱导的血小板抑制率仍未明显下降。遂加用西洛他唑（100 mg，Bid）进行强化抗血小板治疗。

复查超声心动图检查提示，节段性室壁运动异常（室间隔中下段、左室心尖部），轻度二尖瓣反流，左心功能减低，少量心包积液，LVEF 47%。

再次复查血小板抑制率检查结果显示，AA诱导的血小板抑制率为8%，ADP诱导的血小板抑制率为35%，VerifyNow方法检测的的血小板抑制率为223，结果提示已显著抑制了血小板的集聚率。患者病情平稳后出院。

出院诊断 冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定性心绞痛，心肌梗死恢复期，PCI术后，血栓抽吸术后，心界不大 窦性心律，心功能Ⅰ级（NYHA分级）

亚急性支架内血栓处理策略

1、稳定性心绞痛的介入治疗指征应综合考虑心绞痛症状发作、主要危险因素、症状发作时心电图改变等因素。

2、对于包括重要动脉的分叉治疗策略，应坚持“简单”原则，即尽量采用单支架技术。如存在分支血管直径较大（>2.5 mm）、分布区域较广、血流较慢等情况，可以考虑双支架技术。如条件允许，建议借助IVUS检查确定手术方案及评价术后即刻结果，非LM血管的MSA应＞5.5 mm2。

3、对于包括重要动脉的分叉治疗策略，应坚持“简单”原则，即尽量采用单支架技术。如存在分支血管直径较大（>2.5 mm）、分布区域较广、血流较慢等情况，可以考虑双支架技术。如条件允许，建议借助IVUS检查确定手术方案及评价术后即刻结果，非LM血管的MSA应＞5.5 mm2。

4、氯吡格雷抵抗是支架内血栓形成的重要因素。美国及欧洲指南明确建议常规行血小板抑制率检测（Ⅱb，B）。对于PCI术后出现支架内血栓的患者，应尽早检测血小板集聚率以明确是否存在“氯吡格雷抵抗”。联合LTA以及VerifyNow方法检测血小板聚集率可以检出大部分氯吡格雷抵抗的患者。一旦确定存在“氯吡格雷抵抗”，阿司匹林联合双倍剂量氯吡格雷的“双联”抗血小板治疗，以及阿司匹林、氯吡格雷联合西洛他唑的“三联”抗血小板治疗均具有重要意义。