罗格列酮与冠心病患者心血管风险增加无关

一项针对合并2型糖尿病的冠心病患者的大型国际研究显示，罗格列酮治疗与主要缺血性心血管事件风险增加无关。主要作者、华盛顿大学圣路易斯分校的Richard Bach博士指出：“尽管本项研究招募的是高危人群，但我们在分析中并未发现任何与罗格列酮治疗相关的缺血性心血管风险增加。”

这项研究是对旁路血管成形术血管重建调查2型糖尿病(BARI 2D)试验数据的分析，在线发表在7月15日《循环》杂志上(doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000678)。BARI 2D试验的主要结果已于2009年发表(N. Engl. J. Med. 2009; 360:2503-15)。


Richard Bach博士

由于数据分析显示罗格列酮(商品名文迪雅，葛兰素史克)可能增加心肌梗死或死亡的风险，这种噻唑烷二酮(TZD)类药物的心脏安全性在数年间备受质疑。美国食品药品管理局(FDA)于2010年发布了限制该药使用的警告，并叫停了一项长期前瞻性的罗格列酮心血管安全性研究。同样在2010年，欧洲药品管理局基于同样的数据将罗格列酮撤出欧洲市场。

2013年6月，FDA顾问小组会议坚持要审查一项罗格列酮心血管安全性试验的结论——未发现接受该药治疗的患者的心血管不良结局发生率升高。顾问小组多数成员建议放松对该药使用的限制。不过FDA尚未依照顾问小组的这一决议采取行动。

本次在对BARI 2D试验数据的事后分析中，研究者在近2,400例合并2型糖尿病与冠心病的患者中，对比了使用罗格列酮和未使用TZD的患者的死亡、心肌梗死、卒中、其他终点及复合终点的发生率。在平均4.5年的随访期间，大约990例患者曾在某个时间点使用罗格列酮(累计暴露达3,025患者-年)，485例患者在80%的时间内服用罗格列酮。大约1,200例患者未使用某种TZD。

经过校正多种基线特征和其他降糖药物的使用，结果显示：

·使用罗格列酮的患者心肌梗死发生率更低(HR，0.77)、心力衰竭发生率更高(HR，1.22)，但差异均不具有统计学显著性。

·使用罗格列酮的患者和未使用TZD的患者相比，全因死亡率相似(HR，0.83)，不具有统计学意义。

·死亡、心肌梗死和卒中的复合终点发生率，接受罗格列酮治疗的患者明显更低(HR，0.72)。

·接受罗格列酮治疗的患者的卒中发生率明显更低(HR，0.36)。

与未使用TZD的患者相比，使用TZD的患者的骨折发生率更高(HR，1.62)，而且这一现象在女性患者中似乎更明显。

在死亡、心肌梗死和卒中的复合终点方面，以及在死亡、心肌梗死、卒中或骨折等个别终点方面，研究者并未发现罗格列酮与同时使用的其他糖尿病、心血管治疗药物(胰岛素、二甲双胍、吉非贝齐、其他贝特类、磺脲类、硝酸盐或ACEI) 有明显相互作用。然而，二甲双胍对于罗格列酮相关性心力衰竭风险有明显影响，使用罗格列酮而不使用二甲双胍的患者比同时使用这2种药物者具有更高的心力衰竭风险。

尽管本研究存在一定局限性，但研究者分析认为，该研究与那些发现罗格列酮相关不良心血管效应的研究的差异可能在于，BARI 2D的受试者接受了针对缺血性心脏病、心绞痛的强化药物治疗和(或)调脂、降压治疗。因此上述结果可能意味着，在针对心血管危险因素进行强化治疗的情况下，罗格列酮可能较安全地给冠心病合并2型糖尿病的高危患者带来获益，不论是单用还是与其他降糖药物联用。

美国临床内分泌医师协会(AACE)主席、Scripps Whittier糖尿病研究所主任Daniel Einhorn博士在接受采访时表示，这项研究给我们带来了一些启示，“有些是可归纳的，有些则是针对本项研究的”。首先，“消化掉大型临床试验产生的数据是需要时间的”，研究对象的细微差异、同时使用的药物、亚组分析和其他因素“都在深化我们对大型研究的结果的理解”。


Daniel Einhorn博士

由于强化干预心血管危险因素是合理治疗的目标，BARI 2D反映出了医疗条件较好的人群的现实情况。基于罗格列酮的作用机制，“该药似乎应能带来心血管获益”。

最后，之前针对罗格列酮的FDA顾问小组会议有“政治化和向媒体哗众取宠”的倾向，而今年6月份举行的顾问小组会议则“更加公正”。

但是即使已有仿制药可用，不论哪种TZD都不太可能得到广泛使用，“原因是数年来关于TZD增加骨折和癌症风险、引起体重增加和液体潴留等效应的争论已家喻户晓，而且新型药物似乎具有更好的安全性”。

Einhorn博士是Halozyme Therapeutics、MannKind和Freedom Meditech、礼来、诺和诺德、赛诺菲-安万特、百时美施贵宝/阿斯利康和诺华的顾问。

这项研究由美国国立心肺血液研究所和国立糖尿病、消化病与肾病研究所资助，并接受了包括罗格列酮生产商葛兰素史克在内的多家药企的资助。主要作者Bach博士披露称与多家制药公司(不包括葛兰素史克)存在联系，一名合著者承认接受了葛兰素史克的酬金。

专家点评：在媒体炒作下得出的安心数据

BARI 2D表明，罗格列酮治疗相当安全、有效。这一结果支持了近期FDA顾问小组根据RECORD结果提出的调整对罗格列酮限制的建议。在评估疗效与安全性时，排除媒体炒作和个别案例判决的干扰是非常必要的。一旦媒体对某种治疗提出批评，之后的分析即使能得出令人安心的实质性结果，也难以挽回这种治疗已经受到的伤害。

我们现在面对的是胰腺疾病问题和以肠促胰岛素为基础的治疗。希望我们这次不要重蹈覆辙！

Paul Jellinger是好莱坞的一位内分泌专家，担任多家糖尿病药物生产商的讲者，但不包括葛兰素史克。

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