2011非病毒性肝病进展

贾继东教授

机构： 首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心 介绍： 医学博士、教授、主任医师、博士生导师，首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任。 中华医学会肝病学会前任主任委员、亚太地区肝病学会主席（APASL 2009～2010）。现任中华医学会临床药学分会副主任委员、中国免疫学会感染免疫分会副主任委员、中国医师协会消化医师分会执行委员、中国肝炎防治基金会副理事长、国际肝病学会（IASL）副主席。同时担任《中华肝脏病杂志》、Journal of Gastroenterology and Hepatology、Hepatology International、Liver International副主编，《临床肝胆病杂志》共同主编，GUT、Antiviral Therapy、《中华医学杂志》(英文版)、《中华内科杂志》等多个国内外杂志编委。 1990～1993年在首都医学院攻读消化内科博士学位，1997～1999年在德国柏林自由大学胃肠与肝病科做博士后研究工作。主要临床兴趣为少见和疑难肝脏疾病特别是病毒性肝炎和自身免疫性肝病的诊断和治疗；主要科研方向为慢性肝病伴肝纤维化的发生机理及治疗。曾获北京市、卫生部及国家科技进步奖多项，共发表论文近百篇。享受国务院颁发的政府特殊津贴并于2004年获得卫生部“有突出贡献中青年专家”称号，2009年被评为“首都十大健康卫士”。 主页： http://sns.elseviermed.cn/people/b222e672f52c442098c6 疾病： 脂肪性肝病

近年来，随着生化、免疫及影像技术的不断发展，国内外学者对非病毒性肝脏疾病的研究也不断深入，在发病机制、诊断、治疗等方面均取得了一定的进展。
 
遗传与代谢性肝病
 
遗传性血色病临床诊治出新规
 
遗传性血色病（HH）是白种人常见的遗传病，由于铁代谢相关基因突变导致体内铁过量沉积，造成多组织器官损害和结构破坏，最终可导致肝硬化、心肌病、糖尿病、皮肤色素沉着、性功能障碍等。近期美国肝病研究学会（AASLD）发表了2011年版指南，对血色病的诊断、治疗和预防进行了详尽的描述。
 
筛查指南推荐对血色素沉着症（HFE）相关性遗传性血色病患者的一级亲属进行铁代谢检测及HFE 基因突变分析，以发现早期病例，给予及时治疗，预防并发症。不推荐对普通风险人群进行HH筛查。
 
诊断转铁蛋白饱和度（TS）和血清铁蛋白是诊断血色病的重要实验室指标，两者需同时检测，如果任一指标存在异常（TS>45% 或铁蛋白高于正常水平上限），则应进一步行HFE 基因突变分析。HFE 突变分析的出现意味着肝活检已不再是诊断血色病的必须手段，而更主要用于对肝纤维化或肝硬化程度的评价。因多项研究表明，铁蛋白水平是C282Y 纯合子患者是否出现肝纤维化的重要预测指标，故指南推荐铁蛋白>1000 μg/L 或转氨酶水平升高的C282Y 纯合子/ 复合杂合子患者接受肝活检以评价肝病程度。对于有铁负荷过重表现的非C282Y纯合子/ 复合杂合子患者，则推荐通过肝活检进行诊断和判断预后（图1）。
 

治疗指南推荐血色病和铁过度沉积的患者应每周进行静脉放血治疗（只要能耐受），直至铁蛋白降至50~100 μg/L。对于铁蛋白水平升高（但<1000 μg/L）、无明显肝病表现的C282Y 纯合子患者是否应治疗的证据有限。鉴于考虑到放血治疗简便易行且安全性高，该指南推荐给予上述患者治疗而无需肝活检。对于铁过度沉积引起终末期器官损害者、非HFE 铁过度沉积者也推荐给予静脉放血治疗。放血治疗期间应避免补充维生素C 和铁剂，同时应监测铁蛋白水平，使其维持在50~100 μg/L。对于红细胞生成障碍综合征或慢性溶血性贫血引起的继发性铁沉积者，建议应用铁螯合剂治疗。
 
非酒精性脂肪性肝炎临床试验设计有章可循
 
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝损害因素，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及相关肝纤维化、肝硬化。近年来有关NASH的诊断、药物疗效评价等的临床试验日益增多，而对于研究对象纳入标准及治疗终点指标等问题一直缺少统一的规范。因此AASLD 组织的NASH 研究领域关键问题研讨会就关键终点指标和具体的试验设计问题达成了共识，包括试验纳入NAFLD/NASH病例的定义、疾病活动度及分期的评定方法、不同类型患者的研究终点、试验过程中混杂因素的处理、无创性指标及有关安全性的研究终点等，从而为研究人员和质控人员提供了指导性建议，使NASH 相关研究试验有章可循。
 
自身免疫性肝病
 
自身免疫性肝炎：新指南强调长期用药、合理选药
 
自身免疫性肝炎（AIH）是一种以不同程度血清转氨酶升高、高γ- 球蛋白血症、血清自身抗体阳性为临床特征，以汇管区浆细胞浸润和界面性肝炎为组织学特征的肝脏疾病。该病多见于女性，病因尚不清楚，既往诊断主要沿用国际自身免疫性肝炎工作组（IAIHG）于1993 年提出、1999 年修订的AIH 描述性诊断和评分系统。2008 年，该组织又提出了AIH 简化诊断积分系统。新近的一项研究表明简化积分系统在我国AIH 患者中也具有良好的敏感性和特异性。
 
AASLD 于2002 年发表并于2010 年更新了AIH 的诊断和治疗指南。在此基础上，2011 年英国胃肠病学会（BSG）也发表了关于AIH的诊治指南。2011 年BSG 指南建议：（1）中重度AIH、年轻患者、存在临床症状、已进展至肝硬化、肝组织学显示轻度活动的AIH 患者，均应行免疫抑制治疗。（2）该指南同样将泼尼松龙联合硫唑嘌呤作为AIH 的一线治疗，其中泼尼松龙初始剂量仍为30 mg/d（4 周内逐渐减至10 mg/d），而硫唑嘌呤的初始剂量为1 mg/（kg·d），与AASLD 指南不同。若患者可耐受，应持续至少2 年并且在血清转氨酶复常后继续治疗至少1 年。非肝硬化患者若无法耐受泼尼松龙，可换用布地奈德；无法耐受硫唑嘌呤者，推荐单用泼尼松龙或泼尼松龙+ 吗替麦考酚酯联合治疗。对于治疗无应答或疗效不佳者，可考虑提高激素剂量+ 硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）联合治疗，或者换用他克莫司。（3）该指南同时强调长期用药，并对妊娠、肝移植、重叠综合征等特殊情况给出相应的建议。
 
原发性胆汁性肝硬化：熊去氧胆酸仍为唯一有效药物
 
目前，熊去氧胆酸（UDCA）仍是被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的唯一有效药物。AASLD 指南和欧洲肝脏研究学会（EASL）指南关于长期口服UDCA 治疗PBC 的推荐剂量均为13 ～ 15 mg/（kg·d）。
 
既往多项研究表明UDCA 可改善PBC 患者的生化、免疫指标[ 包括降低血清转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素及免疫球蛋白（IgM）]，但对于能否延缓组织学进展、降低病死率及肝移植率尚存争议。最近荷兰的一项前瞻性多中心队列研究提供了应用UDCA 治疗的长期随访结果，225 例治疗前血清胆红素和白蛋白水平均正常的PBC 患者接受UDCA[13~15 mg/（kg·d）] 治疗1.1 ～ 17.3 年，结果在治疗的1~3年内生化指标明显改善，且生化应答一直持续到治疗后15 年。随着治疗时间的延长，血清胆红素水平逐渐升高、白蛋白水平逐渐下降，但波动范围较小，平均值仍在正常范围内。
 
对UDCA 生化应答欠佳的患者，目前尚无统一治疗标准。近年来，有研究显示贝特类药物单独或与UDCA 联合应用可改善肝脏酶学指标。最近一项来自日本的前瞻性研究表明，37 例接受UDCA治疗的PBC 患者中，有41% 应答不佳；加用苯扎贝特治疗12 月后，80% 的患者血清ALP、IgM 水平恢复正常。这提示UDCA 联合苯扎贝特可能是UDCA 生化应答欠佳患者的有效治疗手段，但需更多大样本随机对照临床研究加以证实。
 
原发性硬化性胆管炎：NorUDCA 或有望取代熊去氧胆酸
 
目前尚无治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的有效药物。大剂量UDCA 是过去用来治疗PSC 的常用药物，但近年来多项随机对照研究结果对其应用提出质疑。最近的荟萃分析表明UDCA 对于PSC 的死亡率、组织学进展率及胆管癌发生率均无改善。24-norursodeoxycholicacid （NorUDCA）是UDCA的疏水性C-23 同源物，两者分子结构、生理特性及作用机制均不同。
 
最近研究表明NorUDCA 治疗MDR2 （-/-）小鼠（PSC动物模型）可减轻胆管周围纤维化、降低羟脯氨酸含量、抑制肝细胞/ 胆管细胞增殖，并可改善胆汁淤积的生化学指标。此外NorUDCA 应用于脂肪性肝炎小鼠模型，尚可通过下调肿瘤坏死因子、白介素-12、干扰素-γ等炎症因子水平发挥抗炎作用。因此，NorUDCA 或许能够成为UDCA 的有效替代药物，但尚需大规模前瞻性临床研究。

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