警惕非心脏用药潜在致QT 间期延长

张海澄教授

机构： 北京大学人民医院 心内科 介绍： 张海澄，男，1966年生，汉族，河北正定人。心内科副主任医师、副教授、硕士生导师，中华医学会心脏电生理和起搏分会青年委员，《中华心律失常学杂志》编委。在医学上尤其擅长单、双腔心脏起搏器植入、调试以及射频消融术治疗各种心律失常，独立和指导完成手术2000余例。其间多次参加国际和国内心脏电生理及起搏器培训，并赴美国哥伦比亚大学医学院深造。主编《儿童病征家长速查手册》等多部专业书籍，曾获北京市科技进步二等奖、三等奖、中华医学科技三等奖和北京大学医学部"首届青年岗位能手"称号等。 疾病： 心律失常

▲ 北京大学人民医院心脏中心 张海澄

美国FDA 曾于2012 年5月17 日发表声明，称已获知发表于当日《新英格兰医学杂志》的一项研究。该研究比较了接受阿奇霉素、阿莫西林、环丙沙星、左氧氟沙星和不接受抗菌药物治疗患者的心原性死亡风险。结果表明，与接受阿莫西林、环丙沙星或不接受任何药物治疗的患者相比，接受阿奇霉素治疗5 d 患者的心原性死亡和全因死亡风险小幅升高，与左氧氟沙星引起的心原性死亡风险相似。FDA 声称正在对这项研究的结果进行评估，并将及时公布新的相关信息。

2013 年3 月12 日，FDA警告，阿奇霉素可能引起心电活动异常，或潜在致死性心律失常。消息一经中央电视台发布，立即引起各界关注。此外，3 月7 日，由于多潘立酮致不良心脏事件（主要是致QT 间期延长和心律失常）风险增加，欧洲药品管理局宣布对该药进行审查。

实际上， 国外对于新药审批早已加入了针对QT 间期等电生理特性影响的这一必要检测内容。美国心脏病学学院与美国心脏学会还于2010 年3 月发布“院内获得性尖端扭转型室速（TdP）防治专家共识”，针对临床医生对院内获得性TdP 的危险性普遍认识不足，尤其是应用非心脏药物引起的预警心电图表现的认识不充分，常影响到及时、正确救治的现象，进行了详细阐述。

院内获得性TdP 是药物所致QTc 间期延长、T-U 波变形，是参与心室肌细胞复极的一系列离子通道和相关蛋白功能或结构异常的结果，与延迟整流钾电流（Ikr）减小、晚钠内流增强、跨室壁复极离散度增加有关。QTc 间期延长使早后除极的幅度增加，易于达到引起单个或成串室早的阈值，触发TdP。另一方面，心室肌局部复极时程显著延长，使室早在某些方向的传导受阻，易于形成折返，使TdP得以持续。

本文简述引起QT 间期延长的常见非心脏用药。

精神科药物


精神科药物对QT 间期的影响已引起临床医生的关注。精神科药物主要分为抗精神病药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物和情绪稳定剂，其中对QT间期影响较大的是前两类药物。

抗精神病药物

抗精神病药物延长QT 间期的机制主要为在2 相末和3相阻断K+ 外流，延长复极时间，从而使QT 间期延长。

氯丙嗪是一类最早在临床广泛使用的抗精神病药物。最近有研究报道，6 例患者服用氯丙嗪1200 mg/d，其中3例的QTc 间期延长10%；18例患者服用氯丙嗪400 mg/d，平均QTc 间期由416 ms 延长至427 ms。此外，每日服用甲硫哒嗪400 mg/d 的患者，平均QTc 间期由416 ms 延长至429 ms。

氟哌啶醇、奎硫平等对QT 间期的影响则表现为剂量相关性，即小剂量应用对QT间期的延长不明显，大剂量使用表现出明显的延长QT 间期的作用，甚至诱发TdP，导致患者猝死。

抗抑郁药物

在抗抑郁药物中，三环类抗抑郁药对QT 间期的影响最为明显。其机制与奎尼丁相似，主要通过阻断Na+ 通道，延长心室除极时间，心电图表现为QRS 波群增宽。此外， 该药也具有2 相末和3 相阻断K+外流的作用，从而增加复极时间，延长QT 间期。抗抑郁药物的心脏毒性主要在超剂量应用时出现。

选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂也可对患者的QT 间期产生影响，主要包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等。其导致QT间期延长的机制有两个：一是直接阻断hERG 基因介导的K+ 电流；二是影响心肌细胞膜上hERG 蛋白的合成，减少hERG 钾通道的数量，从而达到抑制K+ 电流的目的。与三环类抗抑郁药相比，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂致QT 间期延长的作用相对较弱，TdP的发生率也相对较低。

抗感染药物

大环内酯类、氟喹诺酮类抗菌药物，咪唑类抗真菌药和抗疟药等都已被证实具有致QT 间期延长的作用。

作为大环内酯类的代表药物，红霉素致QT 间期延长的电生理机制为：（1）通过阻滞Ikr 通道， 延长动作电位时间，从而使得QT 间期延长，这一效应随药物浓度的增加而增强。（2） 通过与CYP3A4结合，抑制同样通过CYP3A4代谢的药物（特非那定、阿司咪唑、西沙必利、丙吡胺）的代谢，使这一类本身具有延长QT 间期作用的药物的血药浓度升高，从而进一步使QT 间期延长。

FDA 于2012 年3 月修改阿奇霉素缓释口服混悬剂药品说明书的警告和注意事项，增加关于QT 间期延长风险的信息。今年3 月12 日，FDA再次发出警告， 并更新阿奇霉素的药品标签。克拉霉素和红霉素的药品说明书警示部分中也包含关于QT 间期延长的信息。FDA 正在更新其他大环内酯类抗菌药物药物说明书中的相关风险信息。FDA 建议在获得医务人员认可之前，正在接受阿奇霉素治疗的患者不可擅自停药。医务人员在处方或给予抗菌药物治疗时，应了解患者有无发生QT 间期延长和心律失常的潜在风险。

咪唑类抗真菌药物主要包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。与大环内酯类药物相比，咪唑类抗真菌药在抑制代谢、增加其他已知致QT 间期延长和潜在致TdP 药物的血药浓度方面作用更强，而直接致QT 间期延长方面作用较弱。

关于喹诺酮类药物，1999年FDA 通过Medwatch 系统检索到15 例左氧氟沙星引起QT间期延长和TdP 的病历报道，但未对因果关系作出评价。临床医生使用这类药物时需保证患者无低钾血症、显著心动过缓，且不建议联用Ⅰ a 类或Ⅲ类抗心律失常药。



抗肿瘤药物

无论是已在临床广泛使用的传统细胞毒类药物，还是正在逐步兴起的分子靶向抗肿瘤药物，都具有一定的心脏毒性。其中，对QT 间期的影响是很重要的一个方面。根据对QTc间期的影响程度，美国国家癌症研究所将常见的抗肿瘤药物分为五个等级（图1）。

在传统细胞毒类药物中，蒽环类药物除能使QT 间期延长之外，还可降低QRS 波电压、致ST-T 改变以及致多种心律失常等。导致心脏毒性的机制目前考虑可能与氧自由基的形成有关。此外，5- 氟尿嘧啶也具致QT 间期延长的作用，尤其在持续静脉输入的情况下。既往有冠心病以及接受放射治疗，是其对心脏产生不良反应的危险因素。

与传统抗肿瘤药物相比，近年推出的分子靶向抗肿瘤药物致QT 间期延长的作用更为明显。现已发现，2001 年上市的7 种酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT 间期的作用。其致QT间期延长的作用主要是通过对快速激活Ikr 的抑制实现的，具有浓度依赖性。除此之外，具有抗肿瘤作用的多种单克隆抗体、血管抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂等也已发现可使QT间期延长，但电生理机制尚不清楚。

因此，临床上在应用该类抗肿瘤药物时，密切监测患者的心电图变化十分必要。

抗组胺药物

以苯海拉明为代表的第一代抗组胺药已被证明具有奎尼丁样作用， 可导致QT间期延长，目前在临床上已很少使用。

20 世纪80 年代，一类特异性H1 受体拮抗剂作为第二代抗组胺药进入市场。然而经过临床10 多年应用之后，两种代表药物——特非那定和阿司咪唑逐渐被发现具有明显的致QT 间期延长作用，尤其是与CYP3A4 抑制剂同时使用时最明显 。目前这两种药已撤出美国市场。现已证明，这两种药使QT 间期延长的机制是继发于K+ 通道阻滞，导致复极延迟。

其他药物

有报道多种非心血管用药，如吲达帕胺等，可使患者QT 间期延长。特别是当存在女性、慢性心衰、心动过缓、电解质紊乱等危险因素时，会大幅增加TdP 风险。

西沙必利在刚上市时曾被认为是一种非常安全的胃肠动力药。但越来越多的临床研究表明，其具有明显的致QT 间期延长作用，而且由于主要通过CYP3A4 代谢， 如与CYP3A4 抑制剂合用时会导致西沙必利的血药浓度升高，从而加重延长QT 间期的作用。

结语

对于临床医生，必须注意预防药物所致的QT 间期延长以及由此产生的心律失常。这就需要医生认真识别、筛查患者的相关危险因素，尽量避免联用引起QT 间期延长的药物，并充分认识药物相互作用，规避不良临床后果。
 

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