EGFR TKI 靶向治疗进展

白春学教授

机构： 复旦大学附属中山医院呼吸科 介绍： 1951年4月生，1982年获北京中国协和医科大学硕士学位，1989年获上海医科大学博士学位，1985年在日本进修结核防治，1997－1998在美国加州大学旧金山分校做博士后研究。现任复旦大学中山医院肺科主任，教授，博士生导师。兼任中国康复医学会上海分会呼吸专业委员会主任委员, 中华医学会呼吸分会肺癌组成员；中华医学会上海呼吸分会慢阻肺组组长；肺癌组副组长，上海医学会老年分会委员；变态反应分会委员；美国胸科学会会员；日本结核预防会名誉会员及国际防痨和肺病联合会会员，中华结核和呼吸杂志编委会委员,中国医刊特约编委和临床肺科杂志编委等。 先后参加国家七五和八五攻关课题以及卫生部重点课题多项。主持卫生部课题“支气管哮喘的病生理改变和治疗”及“非小细胞肺癌的EGFR单抗显像”等。近年承担多项有关肺水通道蛋白和肺泡液体转运和肺损伤等课题。已发表论文100余篇，参加《中华内科学》，《实用内科学》和《现代呼吸病学》等有关章节的编写。1993年获“施思明基金奖”，1991和1999年分别获“国家医药卫生科技进步三等奖”二次，1991年国家教委和国务院学位委员会授予“为四化建设做出突出贡献的中国博士学位获得者”称号。 疾病： 肺癌

▲ 复旦大学附属中山医院呼吸科 洪群英 白春学

肺癌是最常见、预后最差的恶性肿瘤之一。近年我国肺癌发病率及死亡率呈明显上升趋势，其中85% 为非小细胞肺癌（NSCLC），且大多数在确诊时已失去外科手术和多学科综合治疗的最佳时机。对于晚期NSCLC 患者，化疗是主要的治疗措施，然其平均生存期仅为8~ 10 个月。随着分子生物学研究的深入，靶向治疗特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）为肺癌治疗“另辟蹊径”。

一线治疗：依EGFR 突变状态，优化选药

晚期NSCLC 应用EGFR TKI 一线治疗的临床研究，历程经历了从非选择性到选择性、从临床病理到分子生物学特征选择的过程。

EGFR 突变状态不明患者：不建议首选EGFR TKI 一线治疗

EGFR-TKI 应用于临床研究初期，针对各类NSCLC 患者，虽有一定疗效，但不显著。

TORCH 研究结果表明，在西方非选择人群中，一线吉西他滨＋顺铂/ 二线厄洛替尼方案（标准治疗组）与一线厄洛替尼/ 二线吉西他滨＋顺铂方案（试验组）相比，中位OS 分别为10.9 个月和7.7 个月（P=0.002）；基于性别、组织类型和吸烟状态的亚组分析提示，各亚组厄洛替尼一线治疗生存获益均无统计学意义。进一步分析发现，标准治疗组与试验组的中位PFS 分别为5.7 个月和2.2 个月，表明对于未经选择的人群，一线吉西他滨＋顺铂/ 二线厄洛替尼方案的生存期优于一线厄洛替尼/ 二线吉西他滨＋顺铂方案。对于EGFR 突变状态不明者， 不应首选EGFR-TKI 作为一线治疗。正因如此，人们试图探讨在临床特征和分子标志物指导下EGFR-TKI 一线单药治疗晚期NSCLC 的疗效。

EGFR 突变患者：一线吉非替尼治疗优于标准化疗

根据临床特征选择患者（不吸烟或少吸烟的亚裔腺癌患者）应用卡铂联合紫杉醇的一线标准化疗对照评价吉非替尼疗效的IPASS 研究显示，接受吉非替尼一线治疗患者的PFS、ORR 和生活质量均优于标准化疗，其中EGFR 突变者的疾病进展风险较化疗者降低52%。但对于非突变患者，标准化疗方案优于吉非替尼。因此，一线靶向药物选择的关键是有效地筛选出EGFR 突变病例，这是一线EGFR TKI 治疗临床获益的基本条件。吉非替尼对于野生型患者并未能获得满意的疗效，应一线选择标准化疗。

IPASS 研究结果得到欧洲临床研究的证实。西班牙肺癌协作组（SLCG） 开展的Ⅱ 期临床研究显示，EGFR 基因突变患者接受厄洛替尼治疗的客观缓解率为70.6%，中位OS 为27 个月。另3 项前瞻性随机Ⅲ期临床研究（韩国的First-SIGNAL 研究、日本的NEJGSG002和WJOG3405 研究） 也证实了IPASS 研究的发现，提示EGFR 突变患者接受吉非替尼治疗明显优于标准化疗方案，缓解率可提高2 倍以上。

EGFR 突变患者：厄洛替尼一线治疗有优势

鉴于EGFR 突变与TKI 一线治疗的疗效有重要相关性， 东西方学者纷纷展开前瞻性研究以探索EGFR-TKI 对不同EGFR 突变人群的疗效。2010 年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上，我国学者报道了多中心Ⅲ 期随机对照研究OPTIMAL 的结果。该研究旨在探讨厄洛替尼与吉西他滨+ 卡铂（GC）化疗对EGFR 突变Ⅲ B/ Ⅳ期NSCLC 者的一线治疗疗效，结果表明：对EGFR 突变阳性的晚期NSCLC 患者，厄洛替尼一线治疗的客观缓解率（ORR：83% 与36%)、PFS（13.1 个月与4.6 个月）及安全性均更佳；各亚组患者均可见厄洛替尼治疗获益，除皮疹（绝大多数为轻、中度）外，厄洛替尼组毒副反应少于化疗组。

2011 年世界肺癌大会（WCLC）公布的更新数据显示，厄洛替尼治疗的中位PFS 达13.7 个月，且生活质量显著改善。该研究首次证实厄洛替尼对EGFR 突变NSCLC 患者的一线治疗优势，进一步巩固了EGFR TKI 的治疗地位。EURTAC研究首次从Ⅲ期临床研究角度证实了厄洛替尼一线治疗EGFR 突变西方人群的疗效优于标准化疗。2011年WCLC 公布的数据显示，厄洛替尼组的PFS 显著长于化疗组（9.7 个月与5.2 个月，P<0.001），提示一线使用厄洛替尼治疗EGFR 突变西方人群相对化疗获益显著。

解读

上述研究提示了检测EGFR 基因突变对于实现个体化治疗的重要性，再次印证根据生物标志物检测结果，合理选择治疗方案将是肺癌临床治疗的新模式。但IPASS 及FIRSTSIGNAL等研究同时也证实，在优势人群中一线使用EGFRTKI或化疗得到的总体OS 相当，两种一线治疗策略并没有明显的优劣。

同样值得注意的是，对于患者OS改善，OPTIMAL 及EURTAC 这两项分别在EGFR 突变阳性亚洲人群和西方人群中进行的研究均未显示厄洛替尼较化疗组更为显著。对于EGFR 突变阳性的患者，是一线使用TKI 让更多患者更早获益，还是二线使用TKI 保证患者一线化疗的机会，尚无定论。目前期待摒除了后续交叉治疗影响的大样本临床研究结果。

无论如何，对于晚期NSCLC 患者，一线使用最有效及毒副作用小的药物应是合理的， 目前不建议EGFR 野生型NSCLC 患者一线选择EGFR-TKI 靶向治疗。

维持治疗：晚期患者稳妥之选

晚期NSCLC 一线治疗后的维持治疗是近年研究的热点。一线治疗达疾病控制后，给予一个与前期治疗无交叉耐药且高效低毒的药物维持，有可能延缓疾病进展时间，提高生活质量，进而延长OS，同时亦增加患者接受后续治疗的机会。EGFR TKI 的1 次/d 口服治疗更是为这一模式带来了新的契机。

WJTOG0203 研究 Hida等报告的Ⅲ 期临床研究（WJTOG0203）入组600 例患者随机分为：A 组，单独化疗≥3个周期（最6个周期）；B 组，3个周期化疗后用吉非替尼维持治疗直至肿瘤进展。结果显示，化疗后使用吉非替尼组较单独化疗组患者PFS 明显延长（P<0.001）； 腺癌患者接受吉非替尼维持治疗，中位OS 明显延长（15.42 个月与14.33 个月，P=0.03）。

IFCTGFPC0502 研究 2010 年ASCO 年会上欧洲研究者报道了IFCTGFPC0502研究。该研究入组934 例患者，将顺铂+ 吉西他滨4 个周期化疗后客观缓解或疾病稳定患者，随机分为停药观察、吉西他滨维持、厄洛替尼维持三组，疾病进展后给予培美曲塞治疗。结果显示，与观察组相比，化疗和靶向药物维持治疗均可延长PFS（3.8 个月、2.9 个月与1.9个月），尽管与安慰剂相比，化疗和靶向维持治疗均有OS改善趋势，但所有患者OS并无显著改善。

SATURN 研究 该研究是第一项探索多种生物标志物状态与EGFR TKI 维持治疗疗效相关前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究。889 例患者在一线含铂两药联合化疗后达到稳定以上疗效即进入该研究，患者随机分为：厄洛替尼组和安慰剂组，直至疾病进展。结果显示，与安慰剂组相比，厄洛替尼组PFS及疾病控制率显著改善，OS 延长。亚组分析显示，女性、亚裔、腺癌和不吸烟患者获益程度较大。EGFR 突变患者中，厄洛替尼维持治疗组PFS 比安慰剂组可延长近2 倍，疾病进展风险降低90%，这也是靶向治疗作为维持治疗的第一项阳性研究结果。虽然该研究以安慰剂而非延迟二线治疗为对照，研究设计上有一定缺憾，但其全新的治疗模式所带来的生存获益不容忽视。

ATLAS 研究 2009 年，ASCO 年会上公布了ATLAS研究结果，该研究共入组743 例晚期或复发性NSCLC患者，在贝伐珠单抗+ 一线化疗治疗后随机分组，以贝伐珠单抗联合或不联合厄洛替尼进行维持治疗直至疾病进展。结果显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼作维持治疗，PFS 较不联合厄洛替尼显著延长（4.8 个月与3.7 个月，P=0.001 2），疾病进展风险显著降低（28%）， 表明厄洛替尼维持治疗具有更广阔的应用空间。

INFORM 研究 该项全球首次采用吉非替尼进行维持治疗的大型前瞻性随机安慰剂对照Ⅲ期临床研究，共纳入296例常规一线含铂双药4周期化疗后疾病无进展的ⅢB期或ⅣNSCLC 患者，随机分为吉非替尼维持组或安慰剂组。结果显示，相比安慰剂组，吉非替尼组PFS 明显延长（4.8 个月与2.6个月，P<0.0001）， 疾病进展风险下降58% ；ORR、DCR 以及症状改善率均显著优于安慰剂组，两组OS 没有显著差异。针对EGFR 突变的亚组分析显示，EGFR突变阳性的32例患者，吉非替尼组和安慰剂组中位PFS分别为16.6个月和2.8个月（P<0.000 1），EGFR 突变阳性亚组患者吉非替尼带来的PFS 获益最为显著。这是迄今为止关于晚期NSCLC患者维持治疗生存获益最大的临床研究。

解读

EGFR TKI 维持治疗为晚期NSCLC 患者提供了一种稳妥的选择，使更多患者可以进入后续有效治疗。一般认为一线治疗获得疾病稳定的患者或更能从维持治疗获益，对于体能状态相对差但能耐受药物治疗的患者、肿瘤负荷大且转移部位多容易快速进展的患者以及有症状的患者，可考虑尽早给予EGFR TKI 维持治疗。

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