EMCC 2011：前列腺癌“三药演义”
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近两年来，美国FDA 根据多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究结果先后批准了前列腺癌疫苗sipuleucel-T、地诺单抗（denosumab）、醋酸阿比特龙、卡巴他赛4 种新药上市，本届EMCC 大会在前列腺癌临床研究方面的报告汇集了前3种新药临床研究的最新进展。
Sipuleucel-T 治疗mCRPC 疗效再添佐证
Sipuleucel-T ( 商品名Provenge) 是丹德里昂公司（Dendreon Corporation）开发的前列腺癌患者自体的肿瘤细胞疫苗，它是将前列腺酸性磷酸酶与粒细胞巨噬细胞集落刺激生物因子(GM-CSF) 的融合重组蛋白致敏树突状细胞（DC）而成。
早在2006 年6 月，Small等就在《美国肿瘤临床杂志》报道了Sipuleucel-T 与安慰剂随机对照治疗转移性去势抵抗型前列腺癌（CRPC）的Ⅲ期临床研究，初步结果显示两组患者的总生存（OS）存在差异。随后开展了一项多中心、随机安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，并于2011 年7 月由Kantoff 等在美国《新英格兰杂志》上报告了这一研究结果。该研究共入组512 例无症状的CRPC 患者，按2：1 的比例随机分到Sipuleucel-T 治疗（341 例）或安慰剂对照组（171 例）。患者给予Sipuleucel-T 或安慰剂，每2 周静脉注射一次× 3。根据最初的Gleason 分级、骨转移数目及是否使用双膦酸盐进行分层。采用Cox 回归模型分析OS，并根据PSA 和LDH进行分层调整。采用Kaplan-Meier 方法分析中位生存时间和生存率。两组预后因素分布均衡。结果显示，Sipuleucel-T治疗组与安慰剂组相比，Sipuleucel-T 组患者的死亡风险下降了22%（HR=0.78，P=0.03）。根据Halabi 模型，Sipuleucel-T 治疗组与安慰剂组中位生存期分别为25.8 个月与21.7 个月（P=0.017），Sipuleucel-T 组的OS 较安慰剂组显著延长了4.1 个月（HR=0.775，中位随访时间34.1 个月）。36 个月的生存率分别为32.1% 和23.0%。Sipuleucel-T 组的毒副反应更常见，包括寒战、发热、头疼、流感样症状、肌肉疼痛、高血压、多汗和腹股沟区疼痛。绝大多数的反应为1~2 级，通常在用药后1 天内发生，1~2 天内缓解。该研究显示，Sipuleucel-T可显著改善无症状或轻微症状mCRPC 患者的OS。
基于上述Ⅲ期临床研究结果，2010 年4 月美国FDA 批准Sipuleucel-T 治疗去势治疗失败的转移性前列腺癌患者。与以往预防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T 是第一种被美国FDA 批准的治疗性疫苗，具有重要的临床意义。D9901、D9902A 和IMPACT 三项Ⅲ期临床研究结果也再次证明了Sipuleucel-T 治疗无症状或轻微症状转移性mCRPC，至TDRP 有一定改善。
基于上述的研究进展，美国NCCN《前列腺癌临床实践指南》v4. 2011 版中对CRPC 的一线治疗方案中增加了Sipuleucel-T 治疗方案。对于mCRPC 患者的一线治疗方案是首先选用含多西他赛的化疗还是选用Sipuleucel-T免疫治疗方案，主要取决于患者症状的轻重，更精确地说是应该取决于疾病进展的风险和速度。NCCN 建议对无症状或者轻微症状的患者首先采用Sipuleucel-T 进行免疫治疗（1类推荐）无症状或者轻微症状的定义是：ECOG 评分0~1 分、预期寿命超过6 个月，同时没有内脏转移、没有明显骨痛、没有病理性骨折、没有脊髓压迫等疾病快速进展的征兆，没有严重并发症。
地诺单抗可显著延迟去势抵抗前列腺癌患者的骨转移
基础研究显示，核因子-κB受体活化因子/ 核因子-κB受体活化因子配体/ 骨保护素（RANK/RANKL/OPG）系统在破骨细胞的成熟和活化过程中起关键作用，维持着骨代谢平衡，也参与了恶性肿瘤骨转移导致的骨相关事件（SREs）的发生。因此，如果能破坏RANK/RANKL/OPG 信号传导系统，就可能阻止破骨细胞导的骨组织破坏地诺单抗（denosumab）就是针对这一设想研发的新药，是采用DNA 重组技术制备的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2单克隆抗体，作用靶点就是核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）。
2010 年11 月美国FDA 依据已经发表的三项随机对照Ⅲ期临床研究结果批准了地诺单抗（denosumab）上市。这三项研究分别比较了地诺单抗与唑来膦酸对比治疗乳腺癌（J ClinOn c o l . 2 0 1 0，2 8：5 1 3 2）、治疗伴骨转移的前列腺癌（Lancet.2011，377：813）和治疗伴骨教授转移的其他实体瘤瘤或多发性骨髓瘤患者（J ClinOncol .2011，29：1125）的疗效。在前两项研究中，与唑来膦酸相比，地诺单抗可显著降低SRE 风险，显示出优效性的结果；在第三项研究中，地诺单抗作用与唑来膦酸相似，显示出非劣效性的结果。2011 年7 月，欧洲药品管理（EMA）也批准了地诺单抗用于治疗实体肿瘤伴骨转移的成人患者。
今年的ASCO 年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨改良药（BMA）。地诺单抗是针对全新作用靶点的首种药物，相关的临床研究结果已显示出优于BMA 的效果，此外，该药还有可以皮下给药及无须进行肾脏功能监测的优点。
法国研究者StephaneOudard 报告的国际多中心随机双盲Ⅲ期临床研究显示，地诺单抗可显著延迟去势抵抗前列腺癌患者的骨转移，首次骨转移时间推迟4 个月。但对于地诺单抗究竟应如何归类和定义，及如何进行临床研究设计和评价仍是值得临床深入研究的重要问题。此外，地诺单抗的价格昂贵，其成本效益比未见得超过双膦酸盐类药物。
COU-AA-301 研究终期结果公布
各国《前列腺癌诊治指南》都推荐内分泌治疗是晚期前列腺癌的首选治疗方法，但内分泌治疗平均2 年左右，激素敏感型前列腺癌将转变为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）和激素难治性前列腺癌（HRPC），近些年，国外文献经常将HRPC 称为去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。去势治疗的失败既往多认为是由于癌细胞发生突变，其生长不再依赖雄激素。但基础研究发现并不完全如此，前列腺癌细胞仍然部分依赖雄激素。外源性雄激素雄激素阻断后，前列腺癌细胞内雄激素生物合成酶逐渐出现过表达，使得肿瘤内雄激素合成增加，导致肿瘤细胞微环境中雄激素的实际浓度超过了血液中监测到的浓度。醋酸阿比特龙(AA) 就是针对这一发现而开发的新药，在体内AA 可转化为阿比特龙，阿比特龙对细胞色素P450 C17(CYP17) 活性具有选择性抑制，CYP17 是雄激素生物合成关键性酶，通过抑制CYP17 活性，而降低血中及肿瘤组织中雄激素水平，从而达到抑制前列腺细
胞生长的作用。
在2010 年ESMO 年会上英国学者de Bono 就报告了COUAA-301 研究的中期评价结果，结果显示， AA 治疗显著改善OS（14.8 个月vs. 10.9 个月，HR=0.65）、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（10.2 个月vs. 6.6 个月，HR=0.58）、影像学PFS（5.6 个月 vs. 3.6 个月，HR=0.67）和PSA 缓解率（38.0%vs. 10.1%，P 均<0.0001）。基于上述研究结果，2011 年4月，FDA 批准醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗多西他赛化疗的转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）。本届EMCC 年会上报告的COU-AA-301 研究的终期结果显示， AA 可显著延长多西他赛治疗后mCRPC 患者的OS，显著改善患者的功能状态，疲劳评分也显著改善。
而对转移性CRPC 患者多西他赛化疗失败后，NCCN《前列腺癌临床实践指南》v4. 2011 版中增加了醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗方案，同卡巴他赛一样作为二线治疗的备选方案。当然，在二线治疗方案中，NCCN 中还提及其他可以选择的方法，包括米托蒽醌、再次使用多西他赛、二线ADT 以及参加临床研究等。
结语
综上所述，转移性CRPC 的治疗在过去的一年多取得了很多突破性进展，不仅给临床医生带来了
新的方法，也带来了新的挑战。如何根据患者实际情况制定最佳的治疗计划，在恰当的时机使用恰当的药物，使患者最大程度获益，还需要更多的探索。
学科代码：内科学 泌尿外科学 关键词：EMCC 2011：前列腺癌“三药演义”
来源： 医师报
来源： 医师报
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