解惑女性钙和维生素D 补充获益

刘梅林教授

机构： 北京大学第一医院老年病内科主任 介绍： 博士生导师。1984年毕业于北京医学院（现北京大学医学部）医学专业，后于1997赴香港葛量洪医院（Grantham Hospital）学习冠心病介入治疗技术，1999年赴瑞典乌普萨拉大学(Uppsala University) 从事脂质代谢和抗氧化剂与心血管疾病临床及发病机制的研究，2002年12月获乌普萨拉大学医学博士学位。 现任中国医师协会心血管内科分会副主任委员、总干事，中华医学会心血管分会委员、副秘书长，中国老年学学会心脑血管专业委员会副主任委员 主页： http://liumeilin.365heart.com/

▲ 北京大学第一医院老年科 刘梅林 张婧薇

3 月8 日是国际劳动妇女节，是世界各国妇女争取和平、平等、发展的节日。一个世纪以来，各国妇女为争取自身的权利做出了不懈的努力，使女性的社会地位和健康权益都得到显著的提升。今年正值国际劳动妇女节103 周年，本期特邀请中国医师协会心血管内科医师分会女医师工作委员会主任委员刘梅林教授针对女性补充钙剂和维生素D 的学术进展进行解读。

传统观点认为，补充足够的钙和维生素D 是经济而有效的防治年龄相关的骨质流失和骨质疏松性骨折的方法。由此，美国国家健康协会推荐：绝经后女性钙摄入量应达1500 mg/d，正行激素替代治疗的65 岁以下人群，钙摄入量应达1000 mg/d；而美国骨质疏松学会建议：50 岁以上女性钙摄入量应达1200 mg/d。此外大部分指南建议：摄入维生素D 应达600 ～ 800 IU/d 以上。适于补充钙剂和维生素D 的人群包括老年人、骨质疏松病患者及服用糖皮质激素者。近年相继一些研究提示，补充钙剂和维生素D 可能存在潜在的负面作用，例如增加心血管事件风险及全因死亡率，而其在骨骼系统的获益是否超过其不良作用引发了许多争议，因此补钙和维生素D 宜慎重。

焦点1  钙剂是否增加心血管病风险？

不建议女性过度补充钙剂。瑞典最新证据表明，钙剂补充超过1400 mg/d 有害无益，心血管事件及死亡率增加。

钙剂对心血管系统的作用探讨可以追溯至20 世纪60年代。研究者发现，钙能够在肠道中与脂肪酸和胆汁酸结合，减少脂肪吸收，从而降低血液胆固醇含量。之后研究还发现，补钙能够降低血压，并且减轻体重。这一系列研究使临床医生认为钙剂或有益于心血管系统。然而近年来，三个大规模随机试验（RECORD、Auckland 以及Heidelberg 研究）相继发现，补充钙剂可能增加女性罹患缺血性心脏病和卒中风险。

Bolland 等对RECORD试验的Meta 分析显示，补充钙剂使个体心肌梗死风险增加21%，卒中风险增加16%。Reid 等对Auckland 试验行Meta 分析发现，补充钙剂者的心肌梗死风险增加30%，而卒中发生率及死亡率未见显著增加。Kuanrong Li 等进行的Heidelberg 队列研究也证实，补充钙剂组患者心肌梗死风险增高（HR=1.86）。值得一提的是，并无证据表明经膳食摄入的钙增加心血管事件风险。

Karl Michaelsson 等对61433 名瑞典女性为期19 年的随访研究发现，与钙摄入量在600 ～ 1000 mg/d 相比，摄入量超过1400 mg/d 显著增加心血管病风险及死亡（HR分别为1.49 和1.40）， 而合并使用维生素D 并不能有效逆转钙剂对心血管事件及死亡率的不良影响。

目前尚未明确钙剂摄入使心血管事件发生率增加的机制。有研究认为，摄入富含钙的饮食能够降低骨化三醇的含量，同时升高成纤维细胞生长因子23（FGF 23）水平，而FGF 23 被认为与心血管事件风险及全因死亡率升高密切相关。血钙水平升高还可诱导高凝状态，增加动脉僵硬度。也有观点认为，钙剂摄入使血钙快速上升，增加血管钙化风险。研究表明，在中老年女性中，血钙浓度每升高0.1 mmol/L， 腹主动脉钙化风险增加23%。

Qian Xiao 等在美国加利福尼亚州等五个州开展的研究发现，补充钙剂导致心血管事件风险可能存在性别差异。服用钙剂的男性因心血管病导致的死亡率增加20%，同时并未显著增加脑血管病风险；而服用钙剂女性心脑血管病风险均未显著增加。这一性别差异的机制尚不明确，有研究者推测，钙剂对于心血管系统的不良作用可能源于血钙浓度的突然增加，而或许女性在维持血钙稳定方面优于男性。

焦点2   补充维生素D 有益还是有害？

血25-（OH）D 水平偏高或偏低，心血管病、恶性肿瘤及死亡风险均可能增加。因此不建议过度补充维生素D。

维生素D 能够调节肠道、骨骼、肾脏钙吸收，因而充足的维生素D 对于骨质矿化、调节甲状旁腺激素分泌以及维持正常的血钙、血磷浓度均有重要作用。

近年来，关于维生素D使用的安全性也开始出现了一些争议。一方面，有研究发现，只有维生素D 摄入量不低于700 IU/d 时， 才能够有效地减少骨折风险。在Heike A.Bischoff-Ferrari 等开展的针对65 岁以上女性的研究中，摄入维生素D 800IU/d 能使髋骨骨折风险降低10%，而非椎骨骨折风险降低7%。另一方面，与单纯摄入钙剂相比，合并使用维生素D 更容易造成高尿钙、高钙血症以及尿路结石等不良事件。还有研究发现，摄入维生素D 累计剂量达500IU/d 时，跌倒和骨折风险分别增加15% 和26%，而具体的机制尚不明确。

Karl Michaelsson 等研究发现， 血25- 羟基维生素D【25-（OH）D】水平偏高或偏低（＞ 98 nmol/L或＜ 46 nmol/L），均有可能增加心血管病及恶性肿瘤的风险，从而增加死亡率。一方面， 血25-（OH）D水平升高有助于降低心肌梗死、卒中等事件；另一方面，过多的摄入维生素D 可能加速衰老，造成恶性肿瘤发病率升高。还有数据显示，对于血25-（OH）D 水平＞30 ng/ml（通过摄入维生素D 不低于1000 IU/d 或增加阳光照射促进内源性维生素D 合成）的人群，结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤发生率降低30%~50%。

然而，尽管血25-（OH）D 水平的升高对于心血管系统有正面作用， 然而Ian RReid 等研究显示，合用维生素D 并未逆转钙剂对于心血管系统的不良作用。在单纯使用钙剂组，心肌梗死/ 卒中、猝死等复合事件的发生率显著增加（HR 分别为1.49和1.43）；而在合并使用钙剂和维生素D 组，心肌梗死/卒中发生率同样高于对照组（HR 分别为1.21 和1.20）。

焦点3  钙剂和维生素D 能否保护骨骼？

近日，美国预防服务工作组发布相关指南指出，对于绝经后健康女性，不建议补充维生素D3 或钙剂以预防骨折的发生。

长期以来认为，绝经后女性联合使用钙剂和维生素D 可有效地增加骨质密度，减少骨折风险。然而自2004年，先后有5 项大规模随机对照研究发现，补充钙剂降低骨折风险的作用并不显著。相反，钙剂的使用可能造成胃肠道不良反应。甚至有个别研究发现，钙剂使骨折发生率轻度增加。这些研究质疑了钙剂对骨骼的保护作用是否能够超过其可能产生的不良反应。

然而这些研究也存在一些问题，如个体的依从率不高（55%~60%）， 个体从食物中摄取的基础钙水平高低不等，其中一部分研究缺乏合并使用维生素D 的相关试验数据。上述问题对研究结果造成了一定的误导。同时研究者发现，依从性较好的个体确实存在骨折风险降低的效果。此外，一些研究证实，钙剂虽然不能显著降低骨折风险，但是能够延缓骨质流失。而在维持骨骼健康方面，其他营养成分与钙也存在着一定的相互作用，因而可能影响试验结果。

焦点4   肾结石发病率升高能否归咎于钙剂？

美国预防服务工作组指南认为，补充维生素D 和钙剂人群肾结石风险较小。确切风险还需进一步研究验证。

WHI 研究是一项针对36 282 名绝经后女性补充钙剂和维生素D 的研究。结果发现， 补充钙剂和维生素D 使女性肾结石风险轻度增加。然而， 在诸多探讨钙剂摄入与肾结石相关性的试验中， 并无更多的证据显示钙剂增加肾结石风险， 相反一些研究提示钙剂摄入可能减少肾结石发生率。

Mathew D Sorensen 等对9704 名绝经后女性进行的研究显示，增加膳食中钙的摄入量可使肾结石风险降低45% ～ 54%。研究提示， 增加钙摄入量能降低钙的分次吸收率。

研究进一步表明， 钙的分次吸收率每增加10%，肾结石发生风险可随之增加24%；而增加经膳食或钙剂摄入的钙均有助于减少钙的分次吸收率，从而有利于预防肾结石。

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