年轻乳腺癌生殖相关问题建议

美国癌症协会估计2011 年美国乳腺癌新发病例229 060 例，死亡39 920 例，仅次于肺癌占死亡第二位。尽管乳腺癌发病率在近几十年不断增加，但死亡率呈现下降趋势。乳腺癌主要发生在40~60 岁人群，年轻人发病较罕见。据英国《每日邮报》报道，加拿大一名3 岁的女童阿莱莎被确诊为世界上年纪最小的乳腺癌患者，之前世界上最年轻的乳腺癌患者是美国加利福尼亚州的一位10 岁小女孩汉娜。国际上目前对年轻乳腺癌的定义不统一，有界定为30 岁、35 岁、40岁甚至50 岁以下等，但较多数文献将35 岁以下定义为年轻乳腺癌。年轻乳腺癌的生物学特征及预后与年长患者有很大差异，因而年轻乳腺癌的诊断和治疗策略，如影像检查、手术、化疗、内分泌治疗等有其特殊之处。年轻乳腺癌的相关问题，如生育保留、妊娠、避孕等都值得特别关注。

化疗对生育能力的影响取决于年龄大小、所用的化疗药物以及用药总量。一般来说，年龄越大、用药量越高对卵巢功能的损害就越严重，如35 岁以上的危险性高于35 岁以下者。多种化疗药物会对生殖系统产生影响，烷化剂最易损害卵子和卵巢功能，而环磷酰胺是一种乳腺癌最常用的烷化剂。40 岁以下的女性，约有一半会在化疗期间停经，但多数会在化疗结束后不久恢复月经。每位接受化疗的女性都有提前绝经的危险，有些甚至在化疗结束后直接进入绝经期，而另一些则发生在数年之后。

晚育是发达国家的趋势，如德国平均生育年龄从1961 年的22 岁推迟到2008 年的30 岁。化疗可能影响卵巢功能达10 年之久，加上5 年时间的内分泌治疗后卵巢功能自然衰退。对年轻乳腺癌患者实施化疗之前应该讨论生育保留问题以及保留生育的方法、时间和费用。

生育能力的保护与保存

GnRHa 保护卵巢功能

在激素受体阳性的乳腺癌患者禁止GnRHa 与化疗同步使用，因为可能影响化疗的效果，激素受体阴性者则不受此限制。

ZORO 试验中位随访2年显示，化疗+ G o s e r e l i n 3 . 6mg 与单用化疗比较， 月经恢复的中位时间并无差异， 而且2 年后所有患者的月经都恢复。OP T ION 试验表明：G o s e r e l i n 对化疗后卵巢早衰没有差异。D e l Ma s t r o 应用曲普瑞林（T r i p t o r e l i n） 减少了1 9 % 化疗引起卵巢早衰，但试验无数据证明对激素受体阳性患者复发以及生存无负面影响。

Badawy 报道80 例小于40 岁的年轻乳腺癌患者随机接受FAC 方案化疗6 周期或FAC+GnRHa， 结果使用GnRHa 可使89.6% 患者恢复月经，而对照组仅33.3%。

保留生育能力的方法

GnRHa 保护卵巢方法简单易行，但效果却不肯定，其他的生育保留方法还有试管婴儿、胚胎冷冻、卵母细胞冷藏、卵巢组织冷藏和异种卵巢移植等。胚胎冷冻保存是目前临床唯一可行的方法，但在获取胚胎时的激素刺激可能对激素敏感或激素不敏感的患者都有不利的影响。Oktay 报道含来曲唑和卵泡刺激素的刺激方案可获得满意胚胎数，同时保持血清中低雌激素。

为获取成熟的卵母细胞，需要刺激卵巢可能要推迟乳腺癌的治疗时间2-6 周。传统上在乳腺癌手术和术后化疗之间有4-6 周的间隔，如果生殖专家在手术前介入可以提早3 周实施化疗。至于新辅助化疗与激素刺激的资料尚缺乏。

现将Hickey 列举的当今生育保留方法及其优缺点归纳如下：（1）试管婴儿和胚胎冷冻。冷冻胚胎被证实是一种成功保留生育能力的有效途径。首先，刺激卵巢多排卵，医生取出成熟卵子，在体外与伴侣或供体的精子结合，体外受精的胚胎被冷冻起来以备将来之需。每个冷冻胚胎植入子宫成功受孕的机会是10％ ~25％。优点：相对有效地实现妊娠、临床可行。缺点：需要男伴、很可能增加雌激素水平、可能延误化疗时间、增加基因携带者把癌症风险传给后代。（2）卵巢刺激和卵母细胞冷藏。首先刺激卵巢排出更多成熟卵子，然后医生取出卵子冷冻，冷冻卵子的受孕率低于冷冻胚胎。优点：无需男伴。缺点：妊娠成功率低、很可能增加雌激素水平、可能延误化疗时间、增加基因携带者把癌症风险传给后代。（3）卵巢组织冷藏和异种卵巢移植。适合于在化疗开始前没有时间刺激卵巢的女性。医生取出一侧或双侧卵巢，切成条状组织，其内含有生成激素的细胞和卵子，将这些卵巢组织冷冻，以后再移植回女性体内。移植成功者可以再次产生激素并生产成熟卵子。优点：无需男伴、不增加雌激素水平、不延误化疗时间。缺点：妊娠成功率极低、卵巢移植引起微转移、增加基因携带者把癌症风险传给后代、需要外科手术。以上这些方法都有成功的报道，但过程繁琐，还有一点不利影响。总之，目前还没有找到保护卵巢功能的有效办法。医生和患者在共同选择生育保留方法时可以参考以上优缺点。

生育问题

术后妊娠成为年轻乳腺癌患者特有的问题，对患者本人和家庭均有十分重要的意义。据统计，在美国约有10％乳腺癌患者术后有生育需求。由于妊娠会导致女性体内性激素水平发生明显改变，可能对术后肿瘤复发及患者预后存在一定的影响，使得多数患者和临床医生对乳腺癌术后妊娠存在顾虑。尽管妊娠对乳腺癌的预后影响的临床研究治疗很少，但一般建议治疗结束2 年以后考虑生育问题，因为复发的风险在手术后1 ～ 2 年达13.3%。

回顾性资料提示妊娠并不影响乳腺癌的预后，相反5 年、10 年生存更优。乳腺癌治疗结束2 年后妊娠比6 个月有生存优势。年轻乳腺癌女性妊娠不影响预后的现象可能可以用“健康母亲效应”来解释，因为这群体自我选择妊娠基于其本来就有良好的预后。Mueller 比较了438 例术后生育患者及2775 例术后无生育患者的预后，发现对于<35 岁的年轻乳腺癌患者，无论肿瘤状态或治疗方式，术后10 个月以后生育的乳腺癌患者的死亡风险均显著低于未生育患者。

丹麦的一项全国性回顾性分析研究发现，与9865 例术后无妊娠患者相比，199 例乳腺癌术后足月产患者死亡的相对危险度显著降低，术后自然流产患者的死亡风险也有显著下降。

Ives 对123 例术后妊娠及2416 例术后未妊娠患者的预后进行比较，结果显示术后妊娠的患者OS 显著高于对照患者。

芬兰和丹麦都已进行了乳腺癌术后妊娠对预后影响的分析研究，结果均提示乳腺癌术后妊娠患者预后优于未妊娠患者。到目前为止，相关文献报道均未发现术后妊娠对患者的预后有显著不利影响。

年轻乳腺癌患者术后妊娠的另一个焦点问题是术后多长时间后可以进行妊娠，并且不会影响患者预后。

Mueller 发现疾病诊断10 个月后生育的患者预后与未生育患者类似，而术后2 ～ 5 年内生育的患者死亡风险与未妊患者相比逐年下降。

Ives 也发现手术后2 年妊娠的患者预后较好。有研究显示乳腺癌患者术后1 年内妊娠生育的婴儿发生早产和低体重儿的风险升高。术后妊娠对年轻乳腺癌患者预后影响的确切机制目前尚不很清楚。目前认为妊娠后雌激素和孕激素水平的升高对乳腺的导管结构起到促进增殖和分化的双重作用，妊娠的促进分化作用有利于促使乳腺干细胞向正常的细胞分化同时降低它们对致癌原的敏感性，带来长期的保护作用。

可手术乳腺癌患者手术和辅助治疗后，部分具有化疗或放疗耐药性的肿瘤干细胞可能是疾病复发或转移的潜在风险。此妊娠所诱导的抑制乳腺干细胞和促进干细胞分化的作用可能对疾病带来改善预后的影响。

另外，妊娠导致体内雌、孕激素水平升高，其本身可能直接具有抗肿瘤的生物学效应。

TAM 可以刺激排卵，有报道TAM 引起子宫内胎儿颅面和生殖道畸形。因此计划妊娠前2 个月应停服TAM，以及服用TAM 期间采取避孕措施。TAM治疗5 年的获益以及停服TAM带来的不利影响必须告知患者。目前没有任何措施可以消除因妊娠而停服TAM 对DFS 造成的不利影响。

化疗后患者生育途径

★ 自然和辅助受孕：许多女性在治疗后可以自然受孕，如果化疗没有直接进入绝经期，自然受孕为最佳选择。如果不能自然受孕，还可能通过接受不孕症的治疗实现受孕。

★ 冷冻胚胎、卵子和卵巢组织：对于化疗后没有直接造成不孕或进入绝经期的女性，也可能希望以后受孕。但由于不知何时会提前闭经，部分女性选择在乳腺癌治疗后冷冻胚胎、卵子和卵巢组织以备以后之需。

★ 卵子和胚胎供体：化疗不孕或提前绝经的女性可以接受供体卵或供体胚胎而受孕。供体卵可与伴侣的精子结合形成胚胎，然后植入不孕女性的子宫。应用年轻、健康女性的卵子增加成功的机会。
★ 代孕：将不孕女性的胚胎植入其他女性的子宫称为代孕。

★ 领养：适于不能或不愿意成为具有生物遗传联系母亲的女性。

遗传咨询

1990 年，Hall 等发现染色体17q21 与早发性家族乳腺癌相关。1994 年，Miki 克隆了第一个与家族乳腺癌和卵巢癌相关的基因，命名为BRCA1（BreastCancer Susceptibility Gene 1）。BRCA-1/-2 突变携带者， 将有50% 概率把突变基因传给后代。避免的方法有捐卵、产前诊断、胚胎植入前的遗传性诊断（PGD）等，75% 的BRCA-1/-2 突变携带者会接受PGD，还要考虑这些方法的敏感性。

1. 乳腺癌相关基因： 一些基因的突变，BRCA 基因突变是最常见的。此外，与Cowden’s 综合征相关的PTEN 基因、与Li-Fraumeni综合征相关的p53 基因、与Muir-Torres 综合征相关的MSH2 和MLH1 基因似乎也增加乳腺癌的风险。

2. BRCA 基因突变：BRCA突变是与乳腺癌的遗传密切相关基因中最常见的，BRCA1 基因突变携带者在40 岁时患乳腺癌患病的概率达19%，终身患乳腺癌的概率为85%；BRCA2 基因突变携带者终身患乳腺癌的风险与BRCA1 相似但发病年龄
稍迟；BRCA 基因突变也增加卵巢癌的发生概率。以德国为例，35 岁以下BRCA 突变携带者患12%，其中8%是BRCA-1，4% 是BRCA-2。

3. BRCA 携带者的监测：BRCA 基因突变携带者监测手段包括25 岁后临床体检、钼靶、超声和MRI。BRCA 突变携带者对侧乳腺癌的10 年患病风险为30% ～ 40%。

4. BRCA 携带者的预防措施：TAM 或双侧卵巢切除可以预防对侧乳腺癌。双侧卵巢切除可以减少BRCA 相关乳腺癌患
者卵巢癌的发生，新近资料显示可改善生存。预后好的BRCA相关乳腺癌推荐双侧卵巢预防性切除。

避孕问题

很难通过临床试验来证明避孕药无害。禁止使用激素类避孕药，尤其在激素受体阳性乳腺癌患者，尽管只有少量乳
腺癌患者的避孕资料。非激素替代的方法如避孕套、子宫帽、输卵管或输精管结扎是可取的。子宫内低剂量孕酮释放系统（LNG IUS）即子宫局部高浓度而全身低浓度。

体外实验提示低浓度孕酮不会刺激乳腺癌生长。在芬兰17 360 例LNG IUS 使用者中，没有增加乳腺癌的风险。小样本回顾性列队研究提示LNG IUS不增加乳腺癌的风险，但亚组分析显示使用LNG IUS 者确诊乳腺癌后继续使用LNG IUS 预后差。故目前建议乳腺癌患者应及时取出LNG IUS。

2012 年版NCCN 有关年轻乳腺癌生育问题建议

★ 虽然在化疗及其后一段时间患者会出现停经现象，但是大多数35 岁以下患者会在停止化疗后2 年内重新出现月经。

★ 是否重新出现月经与能否生育无必然联系，特别是对仍然进行三苯氧胺治疗的患者。反之亦然，重新出现月经不一定提示具有生育能力。有关化疗后能否生育资料有限。

★ 一般来说，患者在进行化疗、放疗和内分泌治疗时不建议妊娠。

★ 虽然目前资料有限，但是无论患者的肿瘤是何种激素受体情况，均不推荐含有激素类的避孕药物作为避孕措施。

★ 可选择的避孕方式有宫内避孕器或其他阻止卵子精子结合的方法。另外对于没有生育需求的患者可以采用输卵管结
扎术或性伴侣进行输精管结扎术。

★ 目前还没有确切的方法能够完全保证化疗后患者的生育能力。

★ 有生育预期的患者在化疗前可咨询生育专家。

★ 保乳手术不是哺乳的禁忌证。但是，患侧乳腺的乳汁数量和质量可能不足，或是缺少某些必需的营养成分。化疗和内分泌治疗期间不建议哺乳。