2011肝病学进展

随着肥胖症和糖尿病全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球性的严重的公共卫生问题，本文重点对2011年发表（包括在线发表）在美国《胃肠病学》、《肝脏病学》以及欧洲《胃肠道》和《肝脏病学杂志》等期刊有关NAFLD流行病学、自然史以及诊断方面的研究进展进行回顾。
 
危险因素：国内外特征各异
 
中国香港：MS为主要危险因素
 
Wong等以磁共振质谱分析（MRS）和弹性成像技术随机调查922例香港居民，结果显示264 例（28.6%）肝脏脂肪含量≥5%，其中12例为嗜酒者；普通成人NAFLD患病率27.3%，代谢综合征（MS）为其重要危险因素。此外，Wong等发现91例慢性HBV感染者MRS定量肝内脂肪含量（IHTG）中位数以及NAFLD、代谢综合征和高甘油三酯（TG）血症患病率都显著低于922例对照人群；然而，乙型肝炎病毒（HBV）感染亚组的基因型、HBV DNA载量和乙肝病毒e抗原（HBeAg）等因素均与脂肪肝无关。
 
美国：族裔与肝纤维化不相关
 
Lomonaco等研究年龄、性别和体脂含量配对的不同种族，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者152例，结果发现IHTG在西班牙裔略高于高加索裔，而肝活组织检查炎症和纤维化并无差异。NASH较单纯性脂肪肝患者肝脏、脂肪组织、肌肉胰岛素抵抗（IR）明显，但这在不同种族间并无差异；合并DM亚组西班牙裔较高加索裔有更严重的肝脏脂肪组织IR以及肝纤维化。Bambha等分析2004-2008年美国NASH临床协作网1026例NAFLD患者，其中668例（61.0%）为NASH，291例（29.0%）有进展性肝纤维化。以拉丁裔（占77.0%）与非拉丁裔分层分析，不同族裔代谢参数和人口学特征差异显著，拉丁裔NASH患者更为年轻、体育锻炼更少而碳水化合物摄入更多；性别、糖尿病（DM）、高血压、高TG血症、天冬氨酸转氨酶（AST）、血小板和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与NASH相关，年龄、性别、转氨酶、血小板、总胆固醇、高血压和HOMA-IR与进展性肝纤维化相关，而族裔与NASH和肝纤维化都不相关；HOMA-IR的作用受族裔影响，HOMA-IR是非拉丁裔NASH的危险因素。
 
美国：警惕心血管并发症
 
 
美国学者Williams等前瞻性肝脏超声检查328例门诊患者，有脂肪肝者进一步作肝组织活检。平均年龄（55.0±7.4）岁，62.5%为高加索人，女性占50.9%，体重指数（BMI）（29.8±5.64） kg/m2，DM和高血压患病率分别为16.5%和49.7%。结果151例（46.0%）诊断为NAFLD，40例（12.2%）经肝活组织检查证实为NASH，在超声证实的脂肪肝中NASH占29.9%；54例DM患者NAFLD和NASH患病率分别为74.0%和22.2%。西班牙裔、男性、年长、肥胖、高血压、DM、快餐食品和缺乏运动与NAFLD相关；西班牙裔、丙氨酸转氨酶（ALT）、AST、BMI、胰岛素、胰岛素敏感性以及细胞角蛋白（CK18）与NASH相关。
 
西澳：青少年女性发病高于男性
 
Ayonrinde等基于西澳队列研究，纳入1170例资料完整的社区青少年，超声检查显示NAFLD患病率为12.8%，女性高于男性。无论是男性还是女性，脂肪肝都与BMI、腰围、皮下脂肪厚度（SAT）、血清瘦素、HOMA-IR和转氨酶等增高相关。在男性与内脏脂肪面积（VAT）和血清脂联素降低相关；尽管男性与女性脂肪肝患者SAT并无差异，但前者VAT增多、代谢综合征以及转氨酶异常更为显著；髂上皮肤皱褶厚度独立于BMI、HOMA-IR、VAT与NAFLD显著相关。这提示青少年NAFLD的性别差异与其脂肪分布和脂肪因子不同有关。
 
筛查：需严格监控四项指标
 
慢性间断性缺氧
 
Aron-Wisnewsky等对101例病态肥胖患者在减肥手术时收集肝组织、腹部皮下和网膜脂肪组织标本，并通过检测夜间氧不饱和指数（ODI）反映睡眠呼吸暂停综合征的慢性间断性缺氧（CIH）。结果处于最高三分位ODI值患者的肝细胞气球样变、小叶炎症、纤维化以及NAFLD活动度计分（NAS）都显著增高，CIH与肝纤维化、纤维化-炎症指数以及NAS评分的相关性独立于年龄、肥胖和IR，但CIH与皮下及网膜脂肪组织巨噬细胞浸润无关。提示CIH参与病态肥胖患者肝组织学损伤的发病，但似乎并不促进脂肪组织巨噬细胞浸润。
 
肝内铁沉积
 
Nelson等对美国NASH临床协作网849例资料完整的NAFLD患者肝活检标本铁染色发现，293例（34.5%）患者有铁沉积，其中63例为肝细胞模式、91例网状内皮系统模式、139例混合模式铁沉积。网状内皮系统模式较其他模式铁沉积患者，肝细胞气球样变、汇管区炎症、NASH以及进展性肝纤维化更常见，网状内皮系统铁沉积与进展性肝纤维化的相关性独立于年龄、性别、BMI和DM。
 
移植物存活
 
Charlton等分析2001-2009年美国35 781例成人原位肝移植数据，发现1959例患者以NASH作为首要或次要移植指征；研究期间NASH所占比例从1.2%升至9.7%，成为肝移植的第三位原因；与其他病因相比，NASH患者以女性、年长以及肥胖症多见，而肝癌少见；在校正性别、年龄、BMI、血清肌酐等因素后，NASH与其他肝病患者的1年和3年生存率以及移植物存活情况相近。
 
结直肠癌
 
Wong等通过横断面研究发现，与对照人群（n=181）相比，在社区通过MRS诊断的NAFLD患者（n=199）结直肠腺瘤（34.7% vs. 21.5%）和进展性结直肠肿瘤（18.6% vs. 5.5%）患病率显著升高；在肝活组织检查证实的NAFLD亚组中，与单纯性脂肪肝患者（n=86）相比，NASH患者（n=49）结直肠腺瘤（51% vs. 25.6%）和进展性肿瘤（34.7% vs. 14%）患病率显著升高；并且NASH与结直肠腺瘤和进展性结直肠肿瘤的相关性独立于肥胖和代谢紊乱，提示需对NASH患者筛查结直肠癌。
 
诊断：技术发展迅速
 
肝组织活检
 
尽管肝组织活检是诊断NASH的“金标准”，但NASH的病理学诊断标准并不统一。Younossi等通过比较不同的NASH病理标准与远期肝病死亡的相关性研究发现，Brunt标准以及NAS诊断的NASH并不能预测肝病死亡，只有包括肝纤维化的NASH标准以及进展性肝纤维化本身才与肝病死亡密切相关。以上提示病理学诊断需关注肝纤维化以及NASH的诊断依据。
 
声学压迫脉冲
 
肝病的无创诊断方法虽不能替代肝活组织检查，但NAFLD无创标志物可避免肝穿刺标本偏移现象，并可进行大样本的动态随访研究。为此，无创诊断NASH和肝纤维化仍是当前研究的热点。
Palmeri等以声学发射压迫脉冲（ARFI）剪切波成像技术，研究肝活组织检查证实的 172例NAFLD患者3个不同部位的肝脏剪切硬度。结果显示，肝细胞气球样变、小叶炎症和肝脏扫描部位都不影响肝脏剪切硬度的检测，4.24 kPa为阈值的肝脏剪切硬度能准确区分轻度与重度肝纤维化，并且肝脏剪切硬度与BMI无关，BMI>40 kg/m2也不影响ARFI的成像。这提示该技术有助于肥胖患者肝纤维化的无创诊断。
 
血清标志物
 
NASH的无创诊断可能比肝纤维化诊断更加困难。Pihlajamaki等对119例重度肥胖症患者进行肝组织学评价和基因表达分析，患者平均年龄（47.5±9.0）岁，BMI为（44.9±5.9）kg/m2，并探讨6447名男性[平均年龄（58.0±7.0）岁，BMI为（27±3.9）kg/m2]血清白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）与ALT的关联。结果显示，血清IL-1RA以及肝脏IL-1RN（编码IL-1RA的基因）的mRNA表达与NASH和小叶炎症密切相关，减肥术后肝脏炎症改善伴血清IL-1RA和肝脏IL-1RN mRNA表达下降。因此，将血清IL-1RA纳入NAFLD肝脏炎症计分评估模型诊断NASH的能力优于ALT和NAS评分。针对男性人群的横断面调查显示：血清IL-1RA水平和胰岛素敏感指数可以独立预测血清ATL水平，在校正BMI、饮酒和胰岛素敏感性后，IL-1RA仍与ALT明确相关，提示血清IL-1RA水平可能为NASH的无创标志物。
 
特异性识别细胞凋亡的血清CK18片段（M30）为肝细胞坏死和NASH的重要标志物，而同时识别裂解和非裂解产物用于检测两种细胞死亡的M65的价值尚待明确。Joka等应用ELISA检测121例NASH患者血清M30和M65，结果发现两者区分进展性、轻中度肝纤维化以及单纯性脂肪肝的能力与NASH相近，但仅M65能识别轻微肝纤维化、区分不同程度肝脂肪变以及区分单纯性肝脂肪变与健康者。
 
最新共识意见
 
2011年美国肝病学会NASH临床试验设计及关键终点指标共识指出，NAFLD病理特征为5.0%以上的肝细胞大泡性为主的脂肪变；NASH尚包括炎症反应和气球样变，可有酒精性透明小体（Mallory小体）和纤维化，但并非诊断的必备条件。成人NASH的典型病变分布在小叶中央，而儿童则以汇管区病变为主。共识建议使用有效问卷定量至少2年以上的饮酒情况。