2011肝病学进展

血管内超声：
诠释病变内涵优化冠脉介入干预
▲ 北京大学人民医院心脏中心  刘健 曹成富 王伟民
 

血管内超声（IVUS）日益成为经皮冠脉介入治疗（PCI）过程中不可或缺的重要工具。在药物洗脱支架（DES）时代，IVUS指导的PCI最大获益来自于复杂病变，尤其是左主干病变及分叉病变等。最近研究显示，IVUS测量的最小管腔面积（MLA）可以评估临界病变的严重性，成为IVUS研究领域的一大热点。此外，虚拟组织学血管内超声（VH-IVUS）是近年来兴起的一种新型的虚拟组织学斑块分析技术，能够对斑块（尤其是易损斑块）组成成分进行定量及定性分析。本文将主要回顾2011年IVUS研究领域的热点问题，以期读者能够了解该领域的最新动态。
 
新焦点    评价冠脉临界病变生理功能
 
某一狭窄病变对血管功能性的影响不仅取决于MLA，还取决于病变长度、病变位置、病变成角、参考血管直径、病变所供应心肌数量等多种因素。因此，不同的研究提出不同的预测FFR＜0.80的MLA最佳界值就不足为奇了。
 
恰当处理临界病变仍是当今心血管介入医生面临的一大难题，对于冠脉造影提示40%～70%的轻中度狭窄病变，即使有经验的介入医生也常无法准确判断其对冠脉生理功能的影响。目前，冠脉血流储备分数（FFR）被认为是评价临界病变的金标准。早期研究显示，IVUS测量MLA＜4 mm2与FFR＜0.75有良好相关性；MLA≥4 mm2的患者推迟行PCI治疗，长期随访的事件发生率很低。因此，多数介入医生将4 mm2作为是否行PCI治疗的标准。
 
但最近的研究显示，以MLA 4 mm2作为界值指导PCI或许并不合适。Park等开展的一项纳入201例患者（236处临界病变）的研究显示，预测FFR＜0.80的最佳MLA值为2.4 mm2，敏感性为90%，阴性预测值为96%。在入选的236例临界病变中，有117例MLA＞2.4 mm2，其中112例患者FFR＞0.80，仅有5例患者FFR＜0.80。但在119例MLA＜2.4 mm2的患者中，有75例患者FFR≥0.80，特异性仅为60%。Ben-Dor等对84例患者的92处临界性病变（管腔直径>2.5 mm）分析发现，预测FFR<0.75或0.80的MLA最佳值分别为2.8 mm2和3.2 mm2。
 
Ben-Dor等开展的研究显示，病变血管参考直径分别为2.5~3.0 mm、3.0~3.5 mm，>3.5 mm时，预测FFR<0.75的最佳MLA值分别为2.6 mm2、2.8 mm2、3.7 mm2。
 
Koo等人对267例临界病变行IVUS及FFR测定，评估IVUS对有功能意义的狭窄病变（FFR＜0.8）的最佳诊断标准及诊断精确性。研究结果显示，88处病变（33%）的FFR＜0.8，FFR的决定因素为MLA和病变位置。由于病变位置的不同，MLA的诊断精确性变化较大。前降支近段MLA的最佳界值为3.0 mm2，发出第2对角支之前的前降支中段MLA的最佳界值为2.75 mm2。Koo等认为，当应用IVUS来诊断有功能意义的冠状动脉临界病变时，根据病变位置的不同，诊断标准各不相同。而且对于存在解剖变异的血管，IVUS不能进行狭窄病变的功能学评估。同样，Tahk等开展的一项纳入108例前降支临界病变患者的研究显示，FFR与IVUS测量的MLA、斑块负荷、病变长度、面积狭窄率等因素有关；对于前降支近段病变和中段病变，预测FFR＜0.80的MLA值分别为3.2 mm2和2.5 mm2。
 
IVUS也常用于评价左主干临界病变的功能学意义。LITRO研究显示，MLA＞6.0 mm2的左主干临界病变患者，推迟行PCI治疗，随访期间发生不良心血管事件的概率很低。研究共入选354例左主干临界病变患者，90.5%的MLA＜6 mm2患者行血管重建治疗，96%的MLA≥6 mm2的患者推迟行血运重建，平均随访2年结果显示，推迟治疗组和血运重建组无事件生存率相似，分别为87.3%和80.6%（P=0.3），推迟治疗组仅8例患者需进行左主干血运重建。最近Park等开展的一项未发表的研究对左主干临界病变的MLA最佳界值提出新的诊断标准。该研究共入选47例左主干临界病变患者，结果显示，预测FFR＜0.80的最佳MLA值为4.5 mm2。因此，对于MLA＞6 mm2的左主干临界病变患者，应推迟行血运重建治疗，对于MLA＜6 mm2的患者，在血运重建之前，应考虑进一步行FFR或无创性压力负荷试验等检查（见图1）。
 

首要价值     指导复杂病变PCI
 
IVUS最大的作用在于指导PCI，特别是分叉病变、左主干病变等复杂病变的介入治疗。PCI术前，IVUS可以测量参考管腔直径及病变长度以指导支架的选择；PCI术后，IVUS可评估PCI的并发症及支架置入的效果（AHA/ACC PCI指南，Ⅱa类证据，见图2）。
 

IVUS指导PCI预后佳Parise等开展的meta分析对比了金属裸支架（BMS）时代常规PCI术及IVUS指导PCI的临床预后。研究共入选7项研究中的2193例患者，随访0.5～2.5年，结果显示，IVUS指导PCI组患者的支架内狭窄率（22% vs.29%）、再次血运重建率（13% vs.18%）、不良心血管事件发生率（19% vs.23%）均显著低于常规PCI组。MATRIX研究则对比了DES时代常规PCI术（873例）及IVUS指导的PCI（631例）。结果显示，与常规PCI组相比，IVUS指导PCI组患者的30 d（1.5% vs.4.6%，P＜0.01）、1年（3.3% vs.6.5%，P＜0.01）以及2年（5.0% vs.8.8%，P＜0.01）死亡率及心肌梗死发生率均显著降低。因此，IVUS成为当今PCI过程中不可或缺的重要工具。
 
分叉病变与非分叉病变相比，分叉病变手术操作成功率低，支架内血栓发生率高，远期临床效果较差。而分叉病变PCI术前行IVUS检查可以明确分支开口斑块的形态及分布，有助于分叉病变PCI治疗策略的选择，指导支架的最优化置入，降低远期心血管事件。
 
目前，对于多数分叉病变，单支架技术比双支架技术更能降低心血管事件。Kim等开展的一项研究评估了IVUS指导的非左主干分叉病变PCI治疗对远期临床结果的影响。结果显示，IVUS指导PCI组的术后主支及分支的最大支架直径均明显高于常规PCI组。常规PCI组的围手术期CK-MB升高（＞3倍正常值上限）更为常见。更重要的是，与常规PCI组相比，IVUS指导PCI组的死亡率及心肌梗死发生率明显降低（3.8% vs.7.8%，P=0.03）。Petal等人对412例分叉病变患者随访2.8±2.1年的结果显示，与常规PCI组相比（n=210例），IVUS指导PCI组（n=202例）患者的靶病变血运重建率（7.7% vs.26.5%，P＜0.0001）、心肌梗死（4.1% vs.14.2%，P=0.0005）发生率明显降低，全因死亡率有降低趋势（7.2% vs.12.7%，P=0.06）。
 
Kang等人研究发现，PCI术前分支开口IVUS检查可以预测主支单支架置入后分支开口受压情况。在入选的90例分叉病变患者中，采取主支单支架策略时，PCI术前分支MLA＞2.4 mm2提示术后分支FFR＞0.80。因此，当PCI术前分支MLA≥2.4 mm2时，可以推迟对分支行PCI治疗；MLA＜2.4 mm2时，应通过临床判断或是进一步对分支行FFR以制定最适宜的PCI方案。
 
 
左主干病变对于无保护左主干病变的PCI过程中，IVUS指导的支架最佳化置入或许对降低远期不良心血管事件意义更大。MAIN-COMPARE研究是迄今为止最大规模评价IVUS对无保护左主干病变PCI的指导意义的研究。共入选210例无保护左主干病变患者，随访3年结果显示：与常规PCI相比，IVUS指导PCI未降低心肌梗死及靶病变血运重建的发生率，死亡率有下降趋势（6.0% vs.13.6%），但无显著性差异。在145例DES亚组中，IVUS指导PCI组的死亡率显著降低（4.7%vs.16.0%，P=0.048），可能与IVUS指导下的PCI可以降低晚期支架内血栓形成所致猝死有关。在BMS亚组，未见上述获益。但是2011年TCT会议公布的一项研究显示，IVUS指导的左主干病变置入DES并未降低死亡率、心肌梗死发生率及再次血运重建率。研究共入选295例行PCI治疗的左主干病变患者，随访3年的结果显示，与常规PCI组相比，IVUS指导PCI组患者的死亡率（15.8%vs.13.3%，P=0.833）及再次血运重建率（17.7% vs.20.6%，P=0.994）均未见明显下降，IVUS指导的PCI组患者心肌梗死发生率有增高趋势（11.5% vs. 5.3%），但差异无显著性。
 
急性冠脉综合征众多研究表明，IVUS指导的PCI可使稳定型冠心病患者显著受益。KAMIR研究旨在进一步评估IVUS对急性心肌梗死（AMI）患者PCI过程的指导意义。研究共入选14 329例AMI患者，其中2127例患者接受IVUS指导的PCI治疗，结果显示，12个月时，IVUS指导的PCI并未降低患者的全因死亡率。因此，基于目前证据，对于急性心肌梗死的患者，PCI术前常规行IVUS检查，患者并不能获益。
 
支架贴壁不良支架贴壁不良（ISA）可分为急性ISA和晚期ISA。急性ISA多为手术操作引起，晚期ISA可由急性ISA延伸而来，部分则为晚期获得性ISA。晚期获得性ISA发病机制可能为血管正性重构、超敏反应、支架置入处血栓溶解等因素造成。
 
晚期ISA是否会导致支架内血栓的发生率增加，目前尚未定论。Hassan等开展的meta分析显示，与无晚期ISA患者（n=1852）相比，晚期ISA患者（n=228）的支架内血栓发生率明显增加（OR=6.51，P=0.02）。相反，Steinberg等人对TAXUS系列研究IVUS亚组分析发现，随访2年时，共有36例患者出现晚期ISA，晚期ISA与支架内血栓及不良心血管事件均无明显关系。
 
支架内再狭窄 IVUS检查有助于明确支架内再狭窄（ISR）的原因，如支架内新生内膜增生、支架断裂、支架膨胀不全等。如果为支架膨胀不全所致ISR，常常仅需进行IVUS指导下的非顺应性球囊高压扩张，可减少不必要的支架置入。由于新生内膜增生所致支架内局限性的再狭窄，也可仅进行球囊扩张。但是弥漫性的ISR，常需要再次置入支架。
 
Kang等人应用IVUS技术评估了403例无保护左主干患者PCI后预防ISR的最小支架面积（MSA）。预测ISR的MSA界值分别为5.0 mm2（回旋支开口）、6.3 mm2（前降支开口）和8.2 mm2（左主干）。与支架膨胀良好的患者相比，至少一个节段存在支架膨胀不全的患者ISR发生率明显升高（24.1% vs.5.4%，P＜0.001）。
 
新角色   定性、定量评价易损斑块与预测无复流
 
易损斑块破裂及继发性血栓形成是ACS发生的主要病理生理学机制。因此识别易损斑块在一定程度上可以有助于预防心脏不良事件的发生，但斑块不稳定的病理生理学机制目前仍未完全明确，炎症反应在其中扮演了很重要的角色。
 
VH-IVUS及iMAP-IVUS是近年兴起的一种新型的虚拟组织学斑块分析技术，其对回声中的频谱信号进行分析，通过识别不同组织的不同回声频率，而对斑块的组织成分进行模拟成像，使得超声能够更加直观地对斑块进行定性及定量分析（图3）。
 

VH-IVUS Takao等人利用VH-IVUS技术进一步探索了易损斑块的发病机制。在26例ACS患者中，研究者采用VH-IVUS评估了罪犯病变的斑块负荷及组织学特点，并使用远端保护装置收集PCI过程中的粥样硬化斑块碎片，利用免疫组化技术发现碎片中的CD14（促炎性巨噬细胞的标记）及CD163（血红蛋白清道夫受体，斑块内出血的标记）阳性巨噬细胞。结果显示，CD14阳性或CD163阳性巨噬细胞均与管腔面积、斑块面积及重构指数呈正相关；多元回归分析显示CD163阳性细胞的比例与血管正性重构、坏死核心体积呈正相关。因此，研究者认为管腔正性重构与斑块内巨噬细胞的沉积有关，斑块内出血的预测因素为具有较大坏死核心但没有钙化的斑块。
 
Zhijing等人报告了一项HORIZONS-AMI研究IVUS亚组研究结果，目的是探索有关急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者未治疗、未破裂非罪犯病变稳定性的研究。研究共纳入63例患者的100处非罪犯病变（斑块负荷>40%），在基线和13个月随访时进行系列VH-IVUS检查。研究中对纤维粥样斑块的定义为坏死核心占整个斑块体积的10%以上。薄帽纤维粥样硬化斑块（TCFA）定义为在连续3个层面上坏死核心占到整个斑块体积的30%以上且靠近管腔，其他斑块被称为厚帽纤维粥样硬化斑块（ThCFA）。研究结果显示，病变中TCFA的比例在基线时为43%，13个月时增至54%；33个病变无变化，8个病变进展为ThCFA，21个新的TCFA是由病理性内膜增厚（PIT）或ThCFA转变而来；MLA从7.3 mm2降至6.7 mm2（P<0.05）。该亚组分析显示，STEMI患者未治疗、未破裂的非罪犯病变在起病后13个月内通常是不稳定的，表现为MLA降低、坏死核心扩大，斑块形态从稳定斑块转为易损斑块。
 
Sharma等人用VH-IVUS评估了与MACE相关的非闭塞性斑块的组织学特点（图4）。研究共纳入50例临界病变患者，根据组织学特点将病变分为纤维斑块、纤维钙化斑块、PIT、ThCFA及TCFA。MACE包括死亡、心肌梗死、靶病变血运重建及缺血。随访1年，结果显示，共发生5例MACE均为TLR；MACE组斑块体积、纤维脂肪组织体积明显高于非MACE组，而且MACE组所有的病变均为TCFA。因此，Sharma指出，在冠状动脉临界病变，较大的斑块体积、富含纤维脂肪组织与MACE相关。
 

iMAP-IVUS iMAP-IVUS是一种新型的成像系统，通过高频信号分析斑块成分及斑块体积。Yamada等开展的一项研究比较了iMAP-IVUS与整合背向散射IVUS（IB-IVUS）对组织学特点评价的相关性。该研究共入选18例患者的32处病变，应用40MHz IVUS导管进行成像，每一处病变的射频信号均分别采用iMAP及IB-IVUS分析，iMAP-IVUS将斑块分为纤维斑块、脂质斑块、坏死斑块和钙化斑块，IB-IVUS将斑块分为纤维斑块、脂质斑块、混合斑块和钙化斑块。结果显示，两组在评价纤维斑块、钙化斑块的相关性良好（P＜0.0001），同时，iMAP定义的坏死斑块与IB-IVUS组脂质斑块相关性良好（P＜0.0001），但是两组在评价脂质斑块方面无明显相关性。
 
传统灰阶IVUS难以预测PCI过程中的无复流现象，Utsunomiya等开展的一项研究显示，iMAP-IVUS成像系统所发现的某些斑块特点可以预测PCI过程中的无复流现象。研究共入选95例患者，其中33例ACS患者，用40MHz IVUS测定斑块体积，并用iMAP软件观察斑块组织特点，将斑块分为纤维斑块、脂质斑块、坏死斑块或钙化斑块。结果显示，共有11例患者发生无复流现象，无复流组的坏死斑块体积明显高于正常血流组（P=0.047），坏死斑块的体积是PCI过程中无复流现象的最重要的预测因子，其界值为21.6 mm3（敏感性81.8%，特异性61.9%）。
 
结语
 
IVUS不但可评估冠状动脉临界病变的功能学意义，并且在PCI中扮演重要角色，特别是分叉病变、左主干病变、支架内再狭窄、慢性完全闭塞性病变等复杂病变的介入治疗。同时，VH-IVUS、iMAP-IVUS等的出现对冠状动脉粥样硬化斑块（特别是易损斑块）的成分、斑块的转归、斑块特点与心血管不良事件的关系等进行了更加深入细致的研究。临床医生应熟练掌握IVUS的适应证，以进一步降低PCI术后远期不良事件的发生率。