曲妥珠单抗联合伊立替康治疗两例HER2+复发小细胞肺癌患者效果良好

p> 肺癌位居癌症死亡原因的首位，小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）占全部病例的15%。尽管小细胞肺癌对一线化疗药物具有较高有效率，但大部分患者会复发为多药耐药（multidrug resistant，MDR）表型。目前尚未确定针对复发性小细胞肺癌的标准治疗方案。此外，由于小细胞肺癌中尚未明确发现具有关键性作用的致癌活性靶向分子，因此复发性小细胞肺癌中针对受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）的几项临床试验仅得出了令人失望的结果。当前迫切需要探索针对复发性小细胞肺癌的新型治疗方案。

 

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）属于受体酪氨酸激酶中的人表皮生长因子家族。HER2的过表达可见于约20%的乳腺癌病例，且与不良预后有关。人源性抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗可改善HER2阳性乳腺癌的预后。据报道，10-30%的小细胞肺癌病例中HER2过表达，且是广泛期（extensive disease，ED）小细胞肺癌的不良预后因素。我们将曲妥珠单抗和伊立替康联合化疗用于两例经两周期一线卡铂加依托泊苷、二线氨柔比星化疗后复发为多药耐药表型的HER2阳性广泛期小细胞肺癌。

 

1.       病例报道

 

1.1. 病例1

 

69岁，男，有吸烟史、每年五十包，2012年9月确诊为广泛期小细胞肺癌（T3N1M1b）。对多发性骨转移灶进行姑息性放疗后，经4个周期的卡铂加依托泊苷治疗达到了部分缓解（partial response，PR）。2013年5月，患者因多处脑转移而出现复发症状，行全脑放疗。此后，2013年7月肺部原发灶再次出现肿瘤。2013年9月应用三个周期的氨柔比星，但结果仍是疾病进展（progressive disease，PD）。随后，在诊断性活检标本中通过我们自己建立的高敏免疫组化系统用兔抗HER2单克隆抗体D8F12（马萨诸塞州Davers市，Cell Signaling Technology公司产品）进行了小细胞肺癌细胞中HER2表达的检测。结果我们发现小细胞肺癌细胞中HER2弥漫表达（图1A）。我们还从DNA水平评估了HER2基因的突变（20号外显子的插入）及扩增情况。分别用ABI PRISM 3100 基因分析仪（加利福尼亚州卡尔斯巴德Applied Biosystems公司产品）及Path Vysion HER2 DNA探针试剂盒（伊利诺伊州雅培公司产品）对20号外显子DNA的PCR产物直接测序。HER2基因未见突变及扩增（数据未示）。鉴于HER2强阳性（图1A），我们计划用曲妥珠单抗为主的三线化疗方案进行创新性治疗。经大阪大学医院伦理审查委员会（institutional review board，IRB）批准该项目后，开始进行联合化疗：曲妥珠单抗（负荷剂量为8mg/kg、后为6mg/kg，第一天用）加伊立替康（80mg/m2，第一天及第八天用），三周重复。胸部及腹部CT扫描表明，仅第一周期化疗后肺部原发肿瘤及转移至胰腺的肿瘤就显著减小（图1B）。根据1.1版实体瘤疗效评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），所有可进行测量的肿瘤直径之和从136mm降至了65mm，两个周期化疗后证实达到了部分缓解。患者在一线及二线化疗过程中，每次都出现了不良反应常用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）中的4级中性粒细胞减少，但三线化疗全程中未见不良反应。尽管四个周期的化疗中原发肿瘤及转移灶均持续缩小（图1B），但六个周期化疗后CT扫描证实肿瘤再次长大了（图1C）。自开始联合应用曲妥珠单抗及伊立替康治疗算起，无进展时间（progression free survival，PFS）为4.5个月。

 

 

图1.1号病例HER2表达的检测及临床特征。（A）诊断性活检标本苏木素-伊红染色（左）、HER2免疫组化染色（右）。标尺为50μm。（B）伊立替康及曲妥珠单抗联合治疗开始前后，原发肿瘤（上）及转移至胰腺的肿瘤（下，箭头处）CT扫描。（C）化疗六个周期后，CT扫描证实原发肿瘤（左）及胰腺肿瘤（右，箭头）复发。标尺：10mm。（D）抗MHC I类分子的鼠单克隆抗体EMR8-5（日本札幌Hokudo产品）免疫组化结果。标尺：50μm。

 

1.2. 病例2

 

68岁女性，无吸烟史，2012年7月确诊为广泛期小细胞肺癌（T2aN2M1b）。患者经六个周期的卡铂加依托泊苷治疗达到了部分缓解。2013年3月证实疾病复发。四个周期的氨柔比星单药治疗后病情基本稳定，但2013年9月肿瘤再次生长。由于没有足够的肿瘤标本进行HER2蛋白表达及HER2基因改变的评估，我们对原发肿瘤再次进行了活检。免疫组化检出HER2阳性肺小细胞癌细胞，但HER2着色强度较弱、HER2阳性细胞的比例低于病例1（图2A）。未检见HER2突变或扩增（数据未示）。PET成像见患者肿瘤负荷量较大、具有高代谢活性（图2B）。经伦理委员会批准后，2013年11月开始应用曲妥珠单抗及伊立替康联合治疗作为三线化疗方案，剂量及疗程同病例1。第二个周期化疗后胸部CT扫描证实病灶稳定（图2C）。值得注意的是，再做两个疗程后，原发肿瘤及纵膈淋巴结转移灶随之减小：尽管可测量的肿瘤直径之和从128mm降至了110mm，但仍属病灶稳定的范畴（图2D），不过患者的持续性咳嗽减轻了。另一方面，患者左股骨溶骨性病变无改善（图2E）。患者左股骨病灶行姑息性放疗以预防病理性骨折。不良反应方面，除第一周期化疗中有一过性2级厌食、第四周期中有1级血小板减少外，未见其他。姑息性放疗期间，出现了2级恶心及厌食，可能是由于放疗毒性所致，且体力下降。加用糖皮质激素以缓解疲倦并改善体力情况。此后，患者出现重症肺炎、但中性粒细胞未减少。2014年3月初，患者死于急性呼吸窘迫综合征。自开始联合应用曲妥珠单抗及伊立替康治疗算起，无进展时间为3.5个月.

 

 

图2.2号病例HER2表达的检测及临床特征。（A）二线化疗后再次活检标本苏木素-伊红染色（左）、HER2免疫组化染色（右）。标尺为50μm。（B）进行三线化疗之前，全身注射18F-FDG后PET扫描。（C）伊立替康及曲妥珠单抗联合治疗开始前后，胸部CT扫描原发肿瘤（上）及纵膈淋巴结转移灶（下，箭头）。标尺为10mm。（D）CT扫描，首次化疗周期开始时骨窗可见左股骨溶骨性病变（箭头），标尺为10mm。（E）MHC I类分子免疫组化，标尺为50μm。

 

2.       讨论

 

我们用曲妥珠单抗加伊立替康联合治疗作为三线化疗方案成功治疗了两例HER2阳性复发性小细胞肺癌患者。这是第一个阐述小细胞肺癌中HER2靶向性治疗重要意义的临床报道。

 

此前我们曾报道，HER阳性小细胞肺癌产生化疗耐药时HER2的表达是上调的，且曲妥珠单抗是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、而不是直接抑制HER2信号从而对HER2阳性化疗耐药小细胞肺癌细胞产生显著的杀伤作用。抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用目前被认为是曲妥珠单抗主要的抗肿瘤机制，该作用有赖于细胞表面的HER2表达。此外，我们在28%（7/25例）的小细胞肺癌诊断性活检标本中检出了HER2表达（数据未示），与报道的比例一致。根据这些结果，我们为HER2阳性复发性小细胞肺癌患者制定了曲妥珠单抗为主的化疗方案。

 

将曲妥珠单抗和伊立替康联合应用的理由如下。首先，伊立替康单药化疗常用于复发性小细胞肺癌，但其效果并不满意。复发性小细胞肺癌治疗中，伊立替康单药治疗的总体有效率（overall response rate，ORR）及肿瘤进展时间（time to progression，TTP）据报道分别为0%、1.7个月。此外，曾报道伊立替康并不影响结肠癌中曲妥珠单抗的药代动力学分布。据称拓扑替康对于复发性小细胞肺癌可以有总体有效率14.1%、肿瘤进展时间8周的效果。拓扑替康也可能成为曲妥珠单抗配伍药的另一有潜力候选者，但尚无评估拓扑替康加曲妥珠单抗联合治疗可行性的临床报道。其次，曲妥珠单抗加入细胞毒性药物后，显著增强了对HER2过表达乳腺癌的抗肿瘤效果，相比单用细胞毒性药物时总体有效率32%来说，其总体有效率为50%。

 

两例患者中，曲妥珠单抗加伊立替康联合治疗取得了成功控制疾病（一例部分缓解、一例稳定）、无进展时间3月以上（分别为4.5个月、3.5个月）的效果。我们认为，这一结果相比伊立替康单药治疗来说还是很有潜力的。此外，我们强调了病例2中未曾预料到的疗效延迟。小细胞肺癌化疗中，细胞毒性药物的抗肿瘤效果一般在用药后不久就出现。我们认为这种疗效延迟主要是由于曲妥珠单抗介导的ADCC作用所致、而不是伊立替康的细胞毒性作用所致。大部分治疗过程是在门诊安全进行的。我们推测，病例2中的重度肺炎并非是治疗相关的不良反应，因为这一情况发生于最后一次用化疗药三周之后且无白细胞减少。据此，我们认为这一联合治疗方案安全、可耐受。

 

我们认为，活化的自然杀伤（naturla kill，NK）细胞介导的癌细胞溶解，如ADCC，是适用于小细胞肺癌治疗的。据报道，小细胞肺癌中主要组织相容性复合物（major histocopatibility complex，MHC）I类分子的表达显著降低。我们也的确证实了这两例中均有MHC I类分子表达的缺失（图1D、图2E）。MHC I类分子表达降低的癌细胞更容易发生NK细胞介导的细胞溶解，但可免受细胞毒性T细胞的监视。曲妥珠单抗不仅是肿瘤抗原HER2靶向的筛选者，也是自NK细胞释放裂解颗粒的触发者、并可有效诱导ADCC作用，后者对于小细胞肺癌的治疗是尤其理想的机制。

 

总之，曲妥珠单抗为主的治疗对于化疗耐药小细胞肺癌患者的治疗来说，是有望改善预后的方案。希望进一步临床研究以证实曲妥珠单抗在小细胞肺癌中的抗肿瘤效果。

 

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