帕金森病优化治疗：从药物入手

帕金森病（PD）症状通常伴随患者一生，给患者及其家庭带来严重的精神和经济负担。如何在漫长的病程中做到早诊断、早治疗，良好地控制疾病病程，延缓并发症的发生，已经成为临床医生刻不容缓的重任。日前，国际运动障碍学会前任主席Werner Poewe 教授到访中国，他指出，目前PD 的治疗存在很多挑战，包括运动症状和非运动症状的改善，运动并发的处理、药物的安全性和耐受性，以及治疗依从性。本报记者针对上述热点采访了神经病学领域的专家，他们认为PD 优化治疗宜从药物入手。

临床治疗：启动应尽早 选药有技巧

Werner Poewe教授认为，PD 的治疗应分为早、晚期，早期治疗应遵循几个原则：首先，应减少和改善运动症状；其次，要预防运动并发症的发生。另外，还需防治非运动症状；晚期应更关注对运动并发症和非运动症状的控制。在PD 的整个治疗过程中应始终关注怎样的治疗策略能延缓疾病的进展，又能改善患者的生活质量。

对PD 早期患者，医生面临两个问题：什么时候开始治疗和怎样治疗。Poewe教授认为， 一旦患者确诊为PD 就应立即启动治疗。如何治疗涉及到早期选药问题， 通常选择非多巴胺药物。与欧洲不同， 中国常用胆碱酯酶抑制剂和金刚烷胺， 但奥地利的应用状况显示， 胆碱酯酶抑制临床获益， 因此不推荐使用。若患者较年轻， 且以震颤为主要临床表现，则少数可以应用，但不宜用于65岁以上患者，并且严禁用于认知功能障碍患者。

左旋多巴：半衰期短导致运动并发症

从对运动症状的改善上考虑，大部分随机双盲对照试验证据显示左旋多巴为优选， 单胺氧化酶B 抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰作用较弱。但左旋多巴有其弊端，长期应用将导致运动并发症，包括运动波动症和异动症。人群基础研究显示，左旋多巴应用5~6 年后，运动并发症的发生率可达30%~40%；年轻起病的PD患者用左旋多巴5 年后运动并发症高达90%。高级别ELLDOPA 试验分析不同剂量的左旋多巴（150m g / d、3 0 0 m g / d 和6 0 0mg/d）对异动症发生率的影响， 结果显示， 左旋多巴600 mg/d 的治疗剂量下，9 个月后异动症发生率为16%，剂末现象30%，即不到1 年左旋多巴的并发症即可显现出来。此外， 左旋多巴可导致双相异动现象， 即除剂末现象外还可导致峰剂量异动。

左旋多巴的药代动力学特征是异动症发生的源泉。由于左旋多巴半衰期很短，因此每次药后都会出现血药浓度的波峰和波谷。人体正常情况下，多巴胺会持续释放，但都高于正常活动浓度以上，所以正常人的自由活动不受限制；PD 患者由于脑内多巴胺神经元丢失，产生多巴胺的量少，所以活动开始受限。治疗过程中由于左旋多巴的短效性，需多次给药，造成动静交替的现象，产生脉冲式的刺激（图1）。左旋多巴致异动症已确定的危险因素为起病年轻、疗程长、剂量大。ELLDOPA 试验显示，左旋多巴应用剂量≥ 600 mg/d时可明显增加异动症的发生， 因此欧洲相关指南均推荐左旋多巴剂量尽量不超过600 mg/d。最新发表的研究发现，左旋多巴联合恩他卡朋可减少不同剂量左旋多巴单药引起的异动症发生率。尚有研究对左旋多巴的安全性进行分析，发现剂量超过400 mg/d 时异动症会明显增多。

长效制剂：弥补安全因素短板

PD 治疗的给药途径和方式在多年前就已广受关注，科学家一直希望能寻找一种对多巴胺神经元持续刺激的药物。目前研究发现，多巴胺受体激动剂半衰期长，持续给药可能对运动并发症起预防作用。多巴胺受体激动剂包括麦角类和非麦角类，由于多数麦角类能够引发肺纤维化，已不推荐在临床使用。非麦角包括阿扑吗啡、吡贝地尔、普拉克索、罗匹罗及罗替戈汀等，目前已成为临床用药优选。

有研究比较了左旋多巴和普拉克索的疗效以及安全性，发现治疗4 年后，以普拉克索启动治疗者的异动症发生率显著低于左旋多巴治疗者，但左旋多巴对运动症状的改善仍优于普拉克索。临床若单用多巴胺受体激动剂，随着时间推移会出现疗效减退现象，此时可加用左旋多巴，但与此同时异动症的发生率也会增加。晚期PD 患者的选药要遵循几个标准：选择半衰期长的给药方式、选择缓释制剂、透皮制剂以及可持续泵入体内的药物。临床可选择肠内输注左旋多巴皮下注射阿扑吗啡、透皮制剂如罗替戈汀和麦角乙脲，以及缓释制剂普拉克索和罗匹尼罗。值得注意的是，这些药物与左旋多巴联用时的剂量应区别于单药剂量（表1）。

非运动症状也不应忽视

PD 的非运动症状也非常值得重视。北京协和医院神经内科张振馨教授指出，在PD 患病早期即可出现抑郁症状，且近期研究也显示，非运动症状对患者病情进展和预后的影响比运动症状更大，更需积极治疗（表2）。

当PD 患者出现抑郁症状时，相关指南推荐应用氯，但一些医生担心患者会出现粒细胞症状，就又加用了奥氮平。对此，Poewe教授认为，指南推荐的氯氮平因有粒细胞副作用应定期检查血常规，而且氯氮平对血管也有一定的影响。但因奥氮平其可加速对血管的影响，并造成不可逆后果，尽量不使用。另外还可选用喹硫平，该药不仅对帕金森病有一定疗效，而且对血管的影响较弱。

临床热点一:对70 岁以下的新发帕金森病患者，启动治疗应选用复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂还是单胺氧化酶B 抑制剂？

Poewe 教授认为，临床上三种均可，但根据相关指南（德国、印度）建议，在奥地利基本会选用多巴胺受体激动剂，也有文献认为多巴胺受体激动剂用于70 岁以下的疗效优于70 岁以上者。

张振馨教授则倾向于选择单胺氧化酶B 抑制剂。她认为，不良反应出现的关键在于剂量而非用哪种药。如果治疗起始剂量很大，3 个月内就会出现很明显的异动症。国内用药剂量普遍较小，而且基本用左旋多巴或联合其他药启动治疗，产生异动症的概率比非左旋多巴类药物启动治疗者小，单胺氧化酶B 抑制剂如司来吉兰还有神经保护作用。如果是大剂量，则任何种类的药都会有严重副作用，即便是罗匹尼罗。近期刚完成的罗匹尼罗的安全性试验发现，异动症发生率高达36%，而对照组仅12%。如果外国试验可能对照组不会这么少，因为这些患者均有“开关现象”和“剂末现象”，而用活性药做临床试验后，异动症发生率才会如此之高以往统计，中国人14 年病史者仅18% 发生异动症。所以很多问题可能是国内外文化不同、哲学不同。一样的疾病本质，但结局却不同。

张教授认为用药涉及的问题很复杂，毕竟治疗刚刚启动，患者的病程、年龄和严重性等都要考虑在内。

临床热点二：如何从用药剂量上进行治疗优化？

张教授介绍了自己的治疗经验，以往处方选用较大的剂量时，患者虽然疗效明显，但出现幻觉、异动现象比较严重。根据国内用药习惯，所有用药都是从小剂量开始，慢慢递进，至有效但还没有副作用出现时为止，即遵循“加量- 有效- 加量-异动症- 减量”的过程。

Poewe 教授指出，PD 的药物治疗应遵循个体化原则，即每个患者用药量都应有所差异，而且对于老年患者和认知功能下降的患者，建议用小剂量。如果患者用药后还有轻度震颤，可考虑再增加一点剂量来观察症状可否完全改善。而且要参照患者更倾向于关心哪个症状，有的放矢地增加剂量，如果患者满意，即可维持新剂量治疗。

张教授补充道，中国的优化治疗与国外一样，不仅仅是优化药物剂量，而且还需增加品种来优化药物疗效（晚期患者会用到五类药）。除普拉克索外，国内还常用金刚烷胺，因其对异动症的抑制作用较好，这也是国内外的显著差别之一。