非小细胞肺癌新辅助及术后辅助治疗进展解读

外科手术依然是早中期（Ⅰ ~ Ⅲ A）非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主要手段，单纯外科手术的长期生存仍不能令人满意，即使I 期NSCLC 患者5 年生存率也只有73%，Ⅲ A 期则降为24%。约50%的根治性手术患者在术后5 年内出现复发或转移。

目前，对于NSCLC 患者术后辅助化疗已经达成共识，但术前新辅助化疗的地位仍在探讨之中。术前新辅助治疗目的为抑制肿瘤原发病灶，杀灭可能存在的微小转移灶，降低术中肿瘤生长因子的释放。术后辅助治疗的原理为根治术后NSCLC 患者可能存在微小转移灶进而出现远处转移的风险，术后治疗的目的就是消灭这些微小转移灶。

术前新辅助治疗

NSCLC 术前新辅助治疗的结果仍不一致，可能与研究中分期较早的患者比例太高有关（占50%~70%）。目前尚未回答的问题包括：究竟哪些患者更需要术前新辅助化疗？与术后辅助治疗相比，术前治疗到底是否有相同的临床意义？哪种治疗方案更好？如何评估靶向药物用于新辅助治疗的地位？虽然间接比较显示术前和术后可能相似，但还需要大样本的研究。

术前新辅助化疗始于20 世纪90 年代。1994 年Rosell 在《新英格兰医学杂志》上发表了用丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂的联合化疗对Ⅲ A 期NSCLC患者进行3 个周期的术前新辅助化疗。研究组在术前新辅助化疗后接受手术，术后再完成局部放疗，对照组仅进行手术和术后放疗。结果显示术前化疗患者的无病生存（DFS）和总生存（OS） 均较对照组有明显改善。Roth 等发现Ⅲ A 期NSCLC 患者术前完成3 周期环磷酰胺、足叶乙甙和顺铂化疗，接受手术与单纯手术的患者相比，具有生存优势，但优势只集中在化疗后可以手术的NSCLC 患者。

随后又有多项相应的临床研究发表。2010 年Pisters 报告了迄今为止最大规模的一项有关术前化疗的SWOG S9900研究这也是人们一直关注的由SWOG 牵头，ACOSOG、ECOG、NCCTG、NCIC 和RTOG 等多家协作组织共同参加的研究。该研究的入组对象为Ⅰ B~ Ⅲ A（T3N0~1 非N2）期患者，原预计入组600例，但因辅助化疗已有阳性结果，再用单独手术做对照不符合伦理学原则，因此尽管尚未达到入组例数， 该研究也于2004 年7 月提前结束入组。共纳入354 例患者，其中术前化疗组180 例， 单独手术组174例，最后确定为335 例。术前化疗方案为紫杉醇联合卡铂，共3 个周期。手术至少为肺叶+ 纵隔淋巴结采样术。结果显示，77% 的患者完成术前3 个周期的化疗，影像学有效率为40%；化疗组治疗相关死亡3 例，手术后30 天死亡在化疗组6 例，单手术组4 例。虽然是提前终止研究，但S9900 研究仍然是早期NSCLC 术前化疗的最大规模的随机对照研究，它充分肯定了术前化疗这一方法的可操作性，无复发生存率和总生存率也显示出有利于前化疗的趋向。

术前化疗的研究还有Scagliotti 牵头的Ⅲ期临床试验，该研究比较了术前3 周期吉西他滨/ 顺铂化疗+ 手术与单独手术的疗效。原计划入组700 例，因被认为不符合伦理学而提前终止。2000 年9 月至2004 年12月，来自欧洲44 个中心共267例患者被随机分入单独手术组（141 例）和术前化疗组（126 例）。结果显示Ⅰ B/ Ⅱ A 期无PFS 和OS 生存优势，而Ⅱ B/ Ⅲ A 期有PFS 和OS 生存优势。

2006 年Sarah Burdett 等在《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了荟萃分析，研究显示术前新辅助化疗可以将5 年生存率由14% 提到20%，但未能回答哪一期别的患者可以从治疗中获益，也未能回答哪种治疗方案更为有效。2010 年Enriqutel Felip 等人发表了NATCH的研究结果，不管术前使用紫杉醇+ 卡铂，术后使用紫杉醇+ 卡铂，还是单纯手术，三组患者的DFS 无显著性差异，文章分析未出现差异的主要原因为Ⅰ期患者的比例太高（70%）。此外，还有正在进行的部分研究涉及厄洛替尼或贝伐珠单抗的术前新辅助靶向治疗。

术后辅助治疗

辅助化疗

NSCLC 术后辅助化疗曾存在争议。1995 年的一篇荟萃分析对之前20 年内的52 项随机对照研究（9387 例）进行了总结，认为术后辅助化疗对于大多数患者的生存期没有明显影响，也无助于防止肿瘤的复发、转移。但其中对8 项随机对照研究的1394 例NSCLC 患者进行了术后含铂方案化疗与单独手术在长期生存率上的比较，虽然结果没有统计学意义，但2年和5 年的绝对生存率分别提高了2% 和5%。这个结果初步确定了含铂方案在NSCLC 术后辅助化疗的地位，同时也提示含铂方案辅助化疗可能有效。直到2002 年底，几乎所有学会组织公布的肺癌临床指南都清楚地写道：完全性切术NSCLC，除临床研究外，辅助化疗不应列为常规。随着多个新的NSCLC 化疗药物的问世，国际上再次掀起了对NSCLC 术后辅助化疗的研究热潮，进行了许多大规模的临床随机对照，有更多权威的研究对早期可手术完全切除的NSCLC 术后助化疗有了新的结果。

国际肺癌辅助化疗试验（IALT）报道根治术后患者接受顺铂为基础的联合化疗比未接受化疗者的5 年绝对总生存率提高4.1%。同样的，ANITA 和JBR.10 试验也报道了接受辅助化疗患者的5 年绝对生存率得到提高。

CALGB9633 试验是一项针对Ⅰ B 期根治术后NSCLC 患者进行的随机对照研究，研究组接受紫杉醇+ 卡铂4周辅助化疗对照组术后未接受化疗。3 年生存分析显示化疗组患者的生存率明显高于对照组（80% 与 73%，P=0.02），但随着观察时间的延长（中位随访时间为74 个月），辅助化疗延长OS 的作用逐渐消失。这一结果与ANITA、IALT 和JBR-10 研究中Ⅰ B 期患者未受益的结果一致。2006 年ASCO 大会上公布了5CALGB9633 研究是阴性结果，该结果公布2007NCCN 指南中Ⅰ B 期、手术切缘阴性的患者进行辅助化疗成为2B 类共识。但CALGB9633研究的亚组分析，肿瘤直径>4cm 的这一部分患者还是能从术后辅助化疗中获益的。

基于以上的5 项大规模的临床随机对照研究进行的LACE荟萃分析，以及2010 年NSCLC荟萃分析协作组的最新数据，得出术后辅助化疗使NSCLC 患者5 年生存率绝对获益为4%。所以NSCLC 术后辅助化疗目前基本上是持肯定态度，以铂类为基础的化疗能给根治术患者带来生存获益，尤其是Ⅱ期与Ⅲ期患者，对于Ⅰ A 期患者普遍不主张辅助化疗，而Ⅰ B 期患者，术后辅助化疗的地位目前尚存在争议，而CALGB9633 研究的亚组分析支持，对于4 cm以上的Ⅰ B 期患者临床上通常采用辅助化疗。

在各项辅助化疗研究中，患者因各种毒性问题提前终止治疗或减少药物剂量可能对长期生存结果造成影响。完成所有预计化疗周期的患者比例通常不超过75%，只有CALGB 试验中86%4 个周期的化疗。而完成既定药量的患者数量就更少了，如CALGB 试验也只有57% 的患者完成。所以目前迫切需要新的方法以取得更好的疗效和更高的安全性。结合新的检测和治疗方法以及使用新的药物如分子靶向药物是这一领域当前和未来的研究热点。

辅助分子靶向治疗

多项前瞻性随机对照Ⅲ期研究表明，EGFR 突变的晚期NSCLC，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗的有效率、PFS均显著优于铂类为基础的化疗。因此有理由假设，对于术后体内可能存在微转移的患者应该能得益于TKI 辅助治疗，而且与化疗相比，TKI 毒性轻微，也适用于Ⅰ A 期患者。

2010 年ASCO 会议上Goss 等人报告了Ⅰ b ～ Ⅲ a 期NSCLC 患者常规辅助化疗后再随机分组，一组吉非替尼一组安慰剂治疗的Ⅲ期研究结果。入组的530 例中仅有76 例EGFR 突变，40 例为安慰剂组，36 例为吉非替尼组，对总体人群而言，吉非替尼于安慰剂组相比，无论OS 还是无复发生存吉非替尼均处于劣势。即使EGFR 敏感突变的患者，吉非替尼组也较安慰剂组差，中位生存期分别为3.7 个月和5.1 个月（HR=1.58，P=0.16），因此该研究提前终止。

2011 年Janjigian 等回顾性分析了167 例单中心Ⅰ ~ Ⅲ期肺腺癌患者，均接受手术完整切除，所有患者EGFR 外显19（56%）和21（44%）突变。Ⅰ期占70%，56例（33%）接受厄洛替尼或吉非替尼辅助治疗。TKI 中位治疗时间为20 个月。多因素分析发现，TKI 组2 年RFS 为89%，而111 例对照组为72%（P=0.06）；2 年OS 为96%和90（P=0.296）。研究认为该回顾性试验存在若干缺陷，如辅助TKI 主要是根据患者或医生的意向应用；接受TKI 的患者70% 为Ⅰ期，2 年RFS 太短，难以反应出真实情况；采用的是安慰剂对照，而非标准辅助化疗方案，TKI在治疗完成后应用能明确回答辅助靶向治疗是否优于化疗。但该研究还是首次提示了对EGFR突变的肺腺癌患者，辅助TKI 治疗对RFS 有一定影响（HR=0.53，95%CI： 0.28~1.03，P=0.06）。

EGFR 突变是TKI 治疗获益的必要前提，有研究显示EGFR突变患者同时也可能是铂类为基础化疗的获益人群。Tsao 等报道了术后接受辅助化疗的NSCLC患者，EGFR 基因突变状态与拷贝数的预后及预测价值。单纯术后的211 例患者中有27 例EGFR 突变，突变患者的OS 和RFS 优于野生型患者，尽管未达到统计学差异，HR 分别为0.68（95%CI：0.34~1.36，P=0.28）和0.83（95%CI：0.44~1.56，P=0.56）。EGFR 野生型和突变型均可从铂类药物为基础的辅助化疗中获益，突变型获益更大。因此对于EGFR 敏感突变者，在缺乏TKIs 与辅助化疗直接严格随机比较的情况下，以EGFRTKI代替术后辅助化疗的理由不充分。

结语

一系列大规模随机对照Ⅲ期临床研究以及荟萃分析肯定了NSCLC 术后含铂两药方案辅助化疗的意义，但其价值受到分期的影响。术前新辅助治疗的地位仍处于研究阶段，Ⅰ A 期和肿瘤直径<4 cm 的Ⅰ B 期患者目前尚不支持术后常规辅化疗的应用。TKI 尽管在EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 患者中获得巨大的成功，一线治疗效果远远超过常规的细胞毒化疗，但是是否在术后辅助治疗中会带给NSCLC 患者获益仍需要进一步临床研究。同时EGFR-TKI 辅助治疗的时间、剂量、不良反应等也是需要高度关注的问题。在现有证据条件下，无论EGFR 状态如何，辅助化疗仍是NSCLC 患者首选。