研究提示磺脲类药物初始治疗的糖尿病患者心血管病及死亡风险高于二甲双胍

流行病学研究显示，2 型糖尿病（T2DM） 是心血管病的重要危险因素，70%~80% 的T2DM患者死于心血管病。因此，防治T2DM 的主要目标有两个：一是减少急性高血糖事件发生，二是降低大血管与微血管并发症（特别是前者）的发生率与致死、致残率。

近年来，临床可供选用的降糖药物不断增多，T2DM 患者中急性高血糖事件的发生率显著降低，减少其血管并发症已成为治疗T2DM 的主要目标。然而， 关于T2DM 与动脉粥样硬化性心血管病之间的关系远未澄清。虽然确凿资料显示前者是后者的独立危险因素，但迄今并无证据证实T2DM 是心血管疾病的致病因素，因此试图通过降糖药物治疗改善患者心血管预后的理论依据并不充分。

早在2007 年的一项关于罗格列酮增加心血管病风险的研究让人们开始关注降糖药物的心血管事件风险已经超过了糖尿病的心血管风险的问题。从那时起，对于新的降糖药物，FDA 开始审查其心血管安全性问题。心血管病患者及其高危人群选择降糖药物时应采取更为谨慎的态度，特别应努力避免降糖药物对心血管系统的不利影响。

近年来， 临床应用已有50 余年的2 型糖尿病的主要治疗药物——磺脲类药物也深陷“心血管病风险”漩涡。新近发表的一项大型回顾性队列研究再次显示，磺脲类药物初始治疗的糖尿病患者的心血管病风险高于二甲双胍，糖尿病患者初始应用二甲双胍获益更大（AnnIntern Med.2012，157：601），这再次掀起人们对磺脲类药物的心血管安全性的关注。 此外，随着GLP-1 类似物和DDP-4 抑制剂等大量新型降糖药物的临床应用，甚至有些学者认为这些新型药物的优势明显，可以代替磺脲类药物。难道临床应用多年的磺脲类药物真真“廉颇老矣”？

【研究数据】

美国纳什维尔退伍军人事务医疗中心开展的这项回顾性队列研究共纳入253 690 例糖尿病患者，其中应用磺脲类药物和二甲双胍的患者分别有98665 例和155 025 例。排除了慢性肾脏病和其他严重性疾病患者。

结果显示，磺脲类药物组患者和二甲双胍组患者的急性心肌梗死、卒中和死亡等复合事件终点发生率分别为18.2/千人年和10.4/ 千人年（ 校正HR=1.21）。在心血管病史、年龄、体质指数和蛋白尿的亚组分析以及倾向评分匹配分析和敏感性分析中均显示，格列本脲（校正HR=1.26）和格列吡嗪（校正HR=1.15）增加心脑血管病和全因死亡风险。

【研究者说】

ChristianneL.Roumie 教授指出，这项大规模回顾性研究证实，与服用磺脲类药物的患者相比，每1000 例持续服用二甲双胍的患者的1 年心血管病、卒中或死亡发生率低2 倍。初始应用二甲双胍的潜在优势在如此大型研究中得到了确认，临床意义不可小估。

MarieR.Griffin 教授则认为，二甲双胍和磺脲类药物在降低血糖和减少糖尿病相关神经并发症及视网膜病变方面非常有效。该研究只是评估了这两种药物在心血管病以及全因死亡风险的不良影响。总体来讲，二甲双胍能否预防心血管疾病和降低死亡风险还不能妄下结论。

这项研究的局限性在于服用二甲双胍和磺脲类药物的两组患者均没有与未口服药物的糖尿病患者相对比，并且大部分患者是白人女性。对于那些需要口服药物控制血糖的T2DM 患者来说，二甲双胍已经被推荐为一线治疗药物。但对于存在肾脏病的患者，不推荐使用二甲双胍，磺脲类药物可能是更好的选择。

【国内专家连线】

保障心血管安全是降糖药物审批的重要环节

随着一些临床研究的发布不断发现某些降糖药物会增加心血管病风险，近年来，在降糖药物的审批过程中, 审查其心血管安全性问题成为重要环节。但我们必须清楚，不同种类的药物以及同一类药物的不同种之间其心血管风险均会存在差异。

应从作用机制看磺脲类药物的心血管安全性

从降糖机制来讲，磺脲类药物与胰岛β 细胞KATP 通道结合，可促进胰岛素分泌，但同时磺脲类药物也能作用于心肌细胞上KATP 通道，抑制心肌细胞缺血预适应保护机制，可能增加心血管的风险。然而，磺脲类药物与β 细胞SUR1 结合特异性越高，对心血管的影响越小，如格列齐特、格列美脲、格列吡嗪对胰岛β 细胞SUR1 特异性较格列苯脲高，心管安全性较好。

此外，磺脲类药物价格低廉、降糖作用显著、不良反应少、对β 细胞及胰腺外均有作用。因此在临床上磺脲类药物不能被其他新型药物所取代。

磺脲类药物或非心血管病患者的理想选择

磺脲类药物是临床应用最为广泛的降糖药物之一。虽然现行国内外指南均推荐将二甲双胍作为T2DM 患者的一线用药，但因磺脲类药物降糖作用肯定、胃肠道不良反应少、剂量易调节等优势，仍然深受广大医生与患者的青睐。然而，近年来日渐增多的研究显示，此类药物可能对T2DM 患者心血管预后产生不利影响，对于伴发心脏病患者尤为如此。这一现象应该引起充分关注。

磺脲类药物对心血管系统产生不良影响的机制尚不完全明确，现有研究提示可能包括四个方面：（1） 低血糖。对于已经发生冠状动脉疾病的患者，低血糖事件可能导致严重的心肌能量代谢紊乱并诱发心肌缺血、心肌梗死甚至心脏性死亡。由于磺脲类药物诱发低血糖的风险显著高于其他种类的口服降糖药，因此对于伴器质性心血管病的T2DM 患者，低血糖可能是磺脲类药物对其预后不利影响的重要机制；（2）体重增加。应用磺脲类药物治疗初期，许多T2DM 患者可发生体重明显增加，从而增加不良心血管事件的风险；（3）对脂代谢的不利影响。磺脲类药物治疗可以加重脂代谢紊乱，包括升高低密度脂蛋白胆固醇与甘油三酯水平，并对患者心血管系统产生不利影响；（4）对心血管系统的直接毒性。磺脲类药物主要通过作用于胰腺的磺脲类药物受体发挥降糖作用。除胰腺外，心血管系统也存在该受体。磺脲类药物与心肌组织的磺脲类药物受体结合可导致ATP敏感的钾离子通道关闭，从而增加心肌缺血的风险。

Roumie 等报道的这项大型回顾性队列研究结果显示，与二甲双胍治疗组患者相比，接受磺脲类药物治疗的T2DM 患者发生不良心血管事件的风险显著增高。这一结果再次提示临床医生应充分重视磺脲类药物的心血管安全性。虽然目前尚不清楚该研究中两组患者心血管终点事件发生率的差异是由磺脲类药物恶化心血管预后所致，还是二甲双胍改善预后所致（抑或两者并存），但本研究至少说明，对于心血管病患者及其高危人群，磺脲类药物可能不是理想选择。鉴于目前可供选用的口服降糖药越来越多，对于心血管病患者不宜过于积极应用此类药物。