戒烟后特发性非特异性间质性肺炎的改善

简介

吸烟，早已被认为是多种肺间质性疾病（interstitial lung diseases，ILDs）的危险因素，如肺部朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis）、呼吸性细支气管炎相关间质性肺疾病（respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease）、脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）。尽管这类疾病戒烟后预后相对较好，一般联合糖皮质激素治疗，但吸烟在纤维化性肺疾病中的病因性作用仍有争议。

非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）的特点为肺泡间隔被炎症及纤维化一过性、均一性累及，与普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的非均一性不同。间质性肺炎中，病理性非特异性间质性肺炎的患者大部分为未知病原体，而纤维化性非特异性间质性肺炎的临床特征类似特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）/普通型间质性肺炎。尽管已证实纤维化性非特异性间质性肺炎的预后要好于特发性肺纤维化及普通型间质性肺炎，但吸烟与非特异性间质性肺炎间的关系尚未完全阐明。

本文报道一例老年男性的纤维化性非特异性间质性肺炎伴轻度肺气肿，未用药物治疗，但戒烟后其症状、血清KL-6水平及高分辨率CT结果均显著改善。

病例报道

66岁男性，喜好唱卡拉OK，因唱歌时呼吸困难而就诊于我院。患者每日吸烟一包已有45年。具有原发性高血压及高脂血症病史，但无肺部或自身免疫性疾病及致纤维化性物质职业暴露史。胸部CT见轻度肺气肿、肺部轻度间质性改变。由于肺功能检查未见阻塞性改变及限制性改变，我们建议患者戒烟而不必药物治疗。不过，患者在后续一年半内未能戒烟，且观察到其临床表现干咳、血清KL-6升高、CT上间质改变逐渐恶化，而肺功能未见下降。因此，患者入院行进包括纤支镜在内的进一步检查。

体检见双肺细小吸气啰音。试验室检查结果如下：白细胞计数8420/μl，分化正常；血红蛋白16.4g/dl；血小板计数21.4×10⁴/μl；C反应蛋白0.25mg/dl；血清KL-6为930U/ml（<500）；按日本标准，抗核抗体1:40阳性，呈均质、斑片状。结缔组织疾病相关的特异性自身抗体（抗DNA、抗RNP、抗SS-A、抗SS-B、抗Scl-70抗体）未见升高。

图1.高分辨率CT（a-b为外科活检前；f为戒烟四个月后）及病理学结果（c-e）。（a）肺上部见间隔旁及小叶中心型肺气肿；（b）肺下部见毛玻璃影及网状结构；（c）不规则间质内纤维化伴轻度慢性炎症；（d）非纤维化区域的肺气肿；（e）肺泡腔内聚集的巨噬细胞；（f）毛玻璃影及网状结构显著改善。

胸部X线检查未见显著异常；不过，高分辨率CT于双肺上野见轻度肺气肿（图1a）。且在双肺下野见毛玻璃样影及网状改变，无蜂窝状改变，符合非特异性间质性肺炎改变。未见此前曾报道常见于非吸烟者非特异性间质性肺炎的铺路石样改变（图1b）。

肺功能检查见肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）、第一秒FVC（FEV₁）及FEV₁/FVC分别为3.04L（预测值的90.7%）、2.84L（86.9%）、2.30L（86.8%）、81.0%。肺总量（TLC）、残气量（RV）及RV/TLC分别为4.80L（93.8%）、1.76L（112%）、36.7%（100%）。一氧化碳弥散量（DLCO）为14.64mL/min/mmHg（88.9%），弥散系数（DLCO/VA）为3.73/min/mmHg（84%）。

支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）（回收率63/150）见大量细胞（36×10⁴/ml），22%为淋巴细胞，2%为中性粒细胞，2%为酸性粒细胞。支气管肺泡灌洗中的淋巴细胞提示非特异性间质性肺炎，右肺（rS9）支气管镜活检见淋巴细胞浸润，无感染迹象。不过，所取标本不足以确诊。患者后行胸腔镜活检。

手术活检标本（rS9）的主要结果为间质不规则纤维化伴轻度慢性炎症，遍及肺叶周围直至中央（图1c）。局部胸膜下的纤维化改变呈斑片状分布，类似普通型间质性肺炎，而纤维化病变为一过性、均质性。肺结构相对完好，未见蜂窝状改变。这些病理结果符合纤维化型非特异性间质性肺炎，非纤维化区的小叶中央肺气肿、以及巨噬细胞局灶腺腔内聚集，提示合并吸烟所致（图1d、e）。

临床、影像学及病理学信息证实自发性非特异性间质性肺炎的诊断。我们打算用泼尼松龙加一种免疫抑制剂进行治疗，但由于患者在手术活检后彻底戒烟、咳嗽缓解，于是拒绝了药物治疗。另外，此后四个月内，未用药物的情况下高分辨率CT中的毛玻璃样阴影及网状改变逐渐改善（图1f），且KL-6降至392U/ml。随访15个月，未见恶化迹象。

讨论

吸烟中致间质纤维化的致病因素可能有氧化应激、组蛋白脱乙酰化酶2（HDAC2）活性降低、血管内皮生长因子（VEGF）表达降低、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）上调。不过，非特异性间质性肺炎病程中戒烟的作用仍有待证实。据我们所知，这是纤维化性非特异性间质性肺炎未经药物治疗、仅完全戒烟后就显著改善的第一例报道，表明部分非特异性间质性肺炎患者中，吸烟可能是病原学因素。如本例所示肺气肿与非特异性间质性肺炎的关系，以及吸烟者与非吸烟者高分辨率CT中形态学特征的差异，可能支持该假设。

该例鉴别诊断包括脱屑性间质性肺炎、肺纤维化合并肺气肿（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）、吸烟相关的间质性纤维化（smoking-related interstitial fibrosis，SRIF）。脱屑性间质性肺炎一般对糖皮质激素治疗有反应。不过，虽经治疗，部分病例仍进展为纤维化。与此相反，未治疗而自发改善可见于22%的脱屑性间质性肺炎患者，但未见戒烟相关的描述。此前，Kawabata等报道，明显小叶分布及结构破坏且伴薄壁囊腔形成，是脱屑性间质性肺炎的典型特征。他们也观察到脱屑性间质性肺炎患者的支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞显著升高，但肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的意义尚未完全阐明。我们这一例患者并无这类表现。此外，活检标本中未见脱屑性间质性肺炎的标志-肺泡腔内巨噬细胞显著聚集、遍及肺泡弥漫性分布。

肺纤维化合并肺气肿是一种新定义的综合征，上叶肺气肿（大于肺容积的10%）合并高分辨率CT上蜂窝状、网状阴影和/或牵拉性支气管扩张-即肺下叶显著纤维化。由于肺动脉高压及肺弥散量显著降低在肺纤维化合并肺气肿中极为常见，因此该病曾广受关注。虽然肺纤维化合并肺气肿的病理学表现多样，包括脱屑性间质性肺炎、机化性肺炎及未分类的间质性肺炎，但普通型间质性肺炎是最常见的，且活检证实的非特异性间质性肺炎尚未见报道。本例高分辨率CT中肺气肿及间质性改变相比肺纤维化合并肺气肿时均较轻。不过，如果患者继续吸烟，该例可能会进展为肺纤维化合并肺气肿的某一类型。

Katzenstein等最近在肺叶切除标本中记录了临床偶见的吸烟相关间质性纤维化。这种独特的纤维化由玻璃样变粗大胶原束构成，常伴数量不等的增生平滑肌纤维、无明显炎症。本文病例的病理学表现不符合这些标准。

药物所致非特异性间质性肺炎罕见，且也可能是大量霉菌和/或细菌吸入所致。不过，本文这一例中，临床病程中未诉用药史、生活环境及习惯方面的改变，仅有彻底戒烟。

从上述几点来看，该例患者特发性非特异性间质性肺炎的诊断是合适的。为什么尽管其发病率相对高、但此前却无类似病例的报道，原因可能是在高分辨率CT证实其相对晚期的形态学异常之前未做手术活检以确定非特异性间质性肺炎的诊断。本例患者轻度间质改变、肺功能正常，但做了手术活检。出现临床肺功能降低之前尽早戒烟，可能是特发性非特异性间质性肺炎吸烟者的关键。

结论

    总之，我们这一例表明了部分特发性非特异性间质性肺炎患者中吸烟相关的发病机制；不过，长期吸烟过程中，是否存在触发该疾病出现的未知因素仍难确定。需更多的分子生物学研究以进一步探索吸烟所诱发的致病因素，以阐明非特异性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、吸烟相关的间质性纤维化及其他纤维化性肺疾病机制上的差异。