早发性动脉粥样硬化、极低的高密度脂蛋白及APOA1和ABCA1基因均存在缺陷：一例家族病例报道

涉及高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）代谢的基因如APOA1、ABCA1及LCAT发生突变，与高密度脂蛋白水平降低及心血管风险增加有关[1]。高密度脂蛋白水平低于10个百分位数的患者中，这类突变的发生率在APOA1、ABCA1及LCAT基因分别为4.5%、9.0%及15.7%[1]。在一个个体中同时存在这类突变中的两个，此前的文献中尚无报道。我们报道两位表现为早发性动脉粥样硬化、因同时存在APOA1及ABCA1基因突变而致使高密度脂蛋白水平极低的患者，并详细调查其家庭成员。

一名49岁男性在48岁那年出现心肌梗死而不得不急诊行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）、导管置入下冠状动脉二次造影并最终行冠状动脉搭桥手术。生化结果为空腹高密度脂蛋白<0.2mmol/L、甘油三酯（triglycerides，TGs）1.4mmol/L、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）2.6mmol/L（Friedewald公式法）（表1及图1）。患者无既往史及其他心血管危险因素。心脏CT在所有的冠状动脉区见钙化斑（图2第一列）。冠状动脉钙化（coronary artery calcium，CAC）评分为3663，对应动脉粥样硬化多民族（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA）研究中该年龄及性别百分位数的99%。第二例患者为前述患者45岁的妹妹。无既往史或心血管危险因素。其高密度脂蛋白为0.28mmol/L，甘油三酯0.5mmol/L，低密度脂蛋白2.4mmol/L （Friedewald公式法）。其CT见冠状动脉左前降支（LAD）偏心性钙化（图2第二列）。其冠状动脉钙化评分为59，对应动脉粥样硬化多民族研究百分位数为99%。

对两位患者进行遗传学检查后，我们发现载脂蛋白A-1（apolipoprotein A-1，APOA1）基因及三磷酸腺苷结合转运盒亚家族A-1（ATP –binding cassette sub-family A-1，ABCA1）基因同时存在突变。APOA1基因的突变为4号外显子中AAG（赖氨酸）的缺失（c.391_393缺失；pLys131del），ABCA1基因为31号外显子错义突变（c.4429T>C；p.C1477R）。对二位的父母、其所有的兄弟姐妹及两位患者的三个亲戚进行心血管及遗传学检查后，我们检出了五位具有APOA1基因突变、三位具有ABCA1基因突变、一位家庭成员两个基因均无突变（表1及图1）。APOA1基因突变的携带者中，高密度脂蛋白平均为1.00±0.35mmol/L，ABCA1基因突变的携带者中，高密度脂蛋白平均为0.86±0.47mmol/L。血管疾病表现在另一位患者中（3#号患者），他在66岁时因腹主动脉瘤而手术并在72岁时发生了心肌梗死。

高密度脂蛋白在血浆中的水平低，是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的已知危险因素。对61个前瞻性研究进行的一项大规模荟萃分析发现高密度脂蛋白和心血管事件风险间存在着强力的、独立的负相关[2]。不过，因为多种增加高密度脂蛋白的药物制剂未能在最近的临床试验中表现出心血管疾病风险的降低，从而（对上述相关性）已经产生了一些怀疑。一项对因遗传学而高密度脂蛋白水平（极）低（百分位数低于10%）患者的研究发现，高密度脂蛋白水平的百分位数低于5%与心血管风险增加显著相关，而高密度脂蛋白水平的百分位数高于5%与心血管风险无关。他们指出，可能仅因（遗传学所致）高密度脂蛋白水平极低（百分位数低于5%）才导致心血管疾病风险[1]。本例报告中的结果符合该假说。第一，两种降低高密度脂蛋白的突变并存的患者相比仅有一种突变的患者来说具有更加显著的高密度脂蛋白水平降低。第二，APOA1基因及ABCA1基因均突变的两例患者具有较高的冠状动脉钙化评分及较高的动脉粥样硬化多民族研究百分位数。冠状动脉钙化评分及动脉粥样硬化多民族研究百分位数是（亚）临床心血管疾病的指标，升高时可能与未来发生冠心病的风险增加有关[3,4]。

编码apoA-1及ABCA-1蛋白的基因突变，影响了高密度脂蛋白代谢中的生理功能。ApoA-1以新生高密度脂蛋白颗粒（无脂质）的形式进入血浆。与外周细胞中的ABCA-1转运体结合后，新生高密度脂蛋白颗粒获取游离胆固醇及磷脂。随后这些颗粒通过卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶（lecithin-cholesterol-acyltransferase，LCAT）活性而被游离胆固醇酯化从而由α状态成为成熟状态。本文中描述的突变此前已经有过阐述。发现APOA1基因的c.391缺失与高密度脂蛋白水平低及过早出现血管疾病有关[5]。ABCA1基因中的c.4429T>C突变在纯合型突变时（即两条等位基因中均存在）是丹吉尔病（高密度脂蛋白缺乏症，Tangier disease）相关的突变之一[6]。

总之，这一家族型病例报道强调了这样的概念，即遗传所致高密度脂蛋白水平（极）低是与动脉粥样硬化性血管疾病的发生有关的。在高密度脂蛋白水平极低的患者中，要考虑到遗传性原因，且应做广泛心血管筛查以及时的诊断出早发型动脉粥样硬化并尽可能预防血管性病变。

表1.该家庭中的患者特征

突变情况	APOA1/ABCA1		ABCA1			APOA1					无突变
患者编号（对应于家系图）	1	2	3	6	9	4	5	7	8	10	11
年龄（岁）	49	45	78	51	25	77	52	51	43	22	20
性别	男	女	男	女	女	女	女	女	男	男	男
心血管疾病	有	无	有	无	无	无	无	无	无	无	无
心血管事件的首发年龄	48		66
2型糖尿病	无	无	无	无	无	有	无	无	无	无	无
高血压	无	无	有	无	无	无	无	有	无	无	无
降脂药	无	无	有	无	无	无	无	无	无	无	无
吸烟（包*年）	0	0	32	6	0	0	3	10	1	-	0
体重指数（kg/m2）	26.5	25.9	26.8	24.8	21.0	30.1	30.5	26.4	23.4	22.3	22.4
腰围（cm）	90	79	98	84	-	107	84	80	77	-	-
高密度脂蛋白（mmol/L）	<0.20	0.28	0.65	0.74	1.18	0.65	1.00	1.12	1.07	0.92	1.27
低密度脂蛋白（mmol/L）	2.6	2.4	1.1	4.4	1.8	3.8	5.0	4.4	4.7	4.3	2.5
甘油三酯（mmol/L）	1.4	0.5	1.2	1.0	0.6	1.7	1.7	1.0	0.9	1.4	0.8
apoA-1（g/L）	0.23	0.41	0.78	0.97	1.42	1.38	1.22	1.27	1.30	1.09	1.41
血管内膜厚度（超声测，mm）	0.8	0.6	1.1	0.5	-	1.2	0.7	0.9	0.5	-	-
CAC评分（MESA百分位数）	3663（99）	59（99）	-	0（0）	-	-	-	33（95）	0（0）	-	-

 

图1.家系图。

图例：APOA1突变（p.Lys131del）的女性

      ABCA1突变（p.C1477R）的女性

       ABCA1突变（p.C1477R）的男性

      APOA1突变（p.Lys131del）的男性

AAA：abdominal aortic aneurysm，腹主动脉瘤；

MI：myocardial infarction，心肌梗死

CAC：coronary artery calcium，冠状动脉钙化

 

图2. 病例1（第一列）及病例2（第二列）的CT图像

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